盡管肝癌組織的異質(zhì)性和多樣性為肝癌干細(xì)胞的存在提供了理論依據(jù)，然而慢性肝炎與肝癌干細(xì)胞產(chǎn)生之間的聯(lián)系目前并不清楚。

在本研究中，我們觀察到在大鼠DEN誘導(dǎo)肝癌的模型中，慢性肝臟炎癥的進(jìn)程與肝前體細(xì)胞的擴(kuò)增具有相關(guān)性。將大鼠慢性肝炎組織中分離的肝前體細(xì)胞接種到NOD/SCID小鼠皮下可以產(chǎn)生肝癌，這說明肝前體細(xì)胞經(jīng)過長期炎癥刺激可以惡性轉(zhuǎn)化成肝癌干細(xì)胞。

有趣的是，在體內(nèi)拮抗肝Kupffer細(xì)胞后可一定程度地減少肝前體細(xì)胞向肝癌干細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與CK19/OV6陽性的肝癌發(fā)生。反之，肝前體細(xì)胞與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)可以使其獲得肝癌干細(xì)胞的特性。進(jìn)一步研究我們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞分泌的TNF-a通過下調(diào)UBD和CHK2導(dǎo)致了肝前體細(xì)胞的染色體不穩(wěn)定性，同時通過TNFR-1/Src/STAT3信號通路增強(qiáng)肝前體細(xì)胞的自我更新能力，兩者協(xié)同作用促進(jìn)肝前體細(xì)胞向肝癌干細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。

臨床研究提示，CK19/OV6雙陽性的肝癌患者預(yù)后更差，并且對靶向藥物索拉菲尼更加敏感。

本研究不僅闡明了慢性炎癥誘導(dǎo)肝癌干細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞和分子機(jī)制，同時也提出了一種新的肝癌個性化治療的分子分型。