1  NAT在胰腺癌中的價(jià)值

近年來，隨著多學(xué)科聯(lián)合診療模式的興起，胰腺癌綜合治療的理念和手段不斷進(jìn)步。NAT在胰腺癌中的價(jià)值日漸凸顯，適用范圍也不斷放寬。當(dāng)前認(rèn)為NAT在胰腺癌中的作用主要有三：（1）控制腫瘤進(jìn)展甚至降低瘤荷，提高手術(shù)的根治性切除率；（2）提前評(píng)估化療效果，作為篩選措施，可避免預(yù)后極差的患者接受毫無意義的手術(shù)；（3）使局部進(jìn)展期腫瘤降期至BRPC，甚至RPC，以獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。

NAT的價(jià)值已經(jīng)在各大權(quán)威指南推薦中明確體現(xiàn)。如美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的胰腺癌臨床實(shí)踐指南近年來對(duì)NAT在胰腺癌中的推薦范圍一再放寬。最新的2019年版NCCN指南建議對(duì)所有BRPC行NAT；針對(duì)RPC，NAT或手術(shù)均可選擇，但對(duì)具有高危因素（血清CA19-9水平明顯升高，腫瘤較大、區(qū)域淋巴結(jié)腫大、體質(zhì)量明顯減輕、劇烈疼痛）的RPC，優(yōu)先推薦NAT。再如，2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)潛在可治愈胰腺癌臨床實(shí)踐指南對(duì)符合下述任一條件的胰腺癌患者推薦NAT：（1）影像學(xué)檢查不能排除胰腺外轉(zhuǎn)移；（2）患者因體能評(píng)分差或伴隨合并癥暫不適宜接受腹部大手術(shù)；（3）影像斷層掃描提示原發(fā)灶與腸系膜血管接觸；（4）CA19-9水平較高（無黃疸）提示腫瘤播散可能。(證據(jù)等級(jí)：低；推薦程度：強(qiáng)烈推薦)

近年來，多項(xiàng)大樣本回顧性研究已凸顯NAT的價(jià)值。一項(xiàng)來自美國(guó)MD安德森癌癥中心的單中心大樣本回顧性研究共納入622例經(jīng)術(shù)前化療或化放療的患者，盡管BRPC和LAPC在接受NAT的患者中所占比例近年來越來越高，但患者的生存期逐年升高，中位生存期已由1990年-1994年的24.1個(gè)月躍升至2010年-2014年的43.4個(gè)月。近期一項(xiàng)利用美國(guó)國(guó)家腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)的大型傾向性評(píng)分-配對(duì)分析囊括了15 237例Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受NAT的患者中位總體生存期（OS）為26個(gè)月，直接手術(shù)結(jié)合輔助化療的患者中位OS為23個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.83， 95%CI： 0.73~0.89)。一項(xiàng)新近發(fā)表的薈萃分析共納入38篇臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAT不僅能夠改善接受手術(shù)切除RPC和BRPC患者的生存，意向性分析同樣提示NAT與直接手術(shù)相比具有生存優(yōu)勢(shì)。

不可否認(rèn)，NAT的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不夠充足和強(qiáng)力。既往關(guān)于胰腺癌NAT的前瞻性臨床研究多為單中心、單臂設(shè)計(jì)的Ⅰ/Ⅱ期研究，樣本量較少，限制了研究結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度；而NAT的方案也千差萬別，包括不同的化療藥物組合和（或）聯(lián)合放療等，但這些有限的臨床數(shù)據(jù)均顯示NAT的安全性及耐受性良好，并可能改善患者的生存期及手術(shù)的R0切除率，為下一步的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。2008年，一項(xiàng)來自瑞士的Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索了NAT對(duì)RPC的價(jià)值，28例患者接受了吉西他濱聯(lián)合順鉑的新輔助化療，結(jié)果提示該方案可改善患者的生活質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，患者的無瘤生存期及總生存期均良好。2014年，一項(xiàng)來自美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的非隨機(jī)前瞻性研究［應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑作為新輔助化療方案，38例RPC患者的中位疾病特異性生存期達(dá)30.6個(gè)月。來自日本東北大學(xué)的Ⅱ期前瞻性臨床研究［納入36例RPC和BRPC患者，新輔助化療方案為吉西他濱聯(lián)合替吉奧口服，結(jié)果顯示27例接受NAT患者的中位OS達(dá)34.7個(gè)月。新輔助放療也在多個(gè)單中心小型前瞻性臨床研究中得到應(yīng)用，但大多以與吉西他濱等化療藥物相結(jié)合的化放療形式進(jìn)行。2008年，來自美國(guó)MD安德森癌癥中心的兩項(xiàng)研究均提示，以吉西他濱為基礎(chǔ)的新輔助化放療效果良好，患者的中位OS達(dá)34個(gè)月，且在此新輔助方案的基礎(chǔ)上添加順鉑并不能進(jìn)一步改善患者生存。近期一項(xiàng)單中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究［提示，新輔助化放療（吉西他濱聯(lián)合放療）并不能改善手術(shù)的R0切除率，但該研究未完成入組目標(biāo)，樣本量少，研究結(jié)果缺乏效力。新近發(fā)表的一篇來自MD安德森癌癥中心的回顧性研究比較了新輔助化放療（88%）和新輔助化療（12%）的優(yōu)劣，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受新輔助化放療患者的R0切緣比例及淋巴結(jié)陰性比例明顯高于接受新輔助化療者(91% vs 79%, P＜0.01； 53% vs 23%, P＜ 0.01)，術(shù)后局部復(fù)發(fā)比例明顯低于接受新輔助化療者(16% vs 33%, P＜0.01)，2組的OS并無明顯差異(33.6個(gè)月 vs 26.4個(gè)月, P=0.09)。

可喜的是，近期有多項(xiàng)大型多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究正在進(jìn)行中，初步結(jié)果令人鼓舞。一項(xiàng)來自荷蘭的PREOPANC-1研究共納入246例RPC或BRPC患者，NAT方案為放療（2.4 Gy×15 F）聯(lián)合吉西他濱同步化療10周，對(duì)照組為直接手術(shù)治療。意向性分析提示，NAT組中位OS為17.1個(gè)月，對(duì)照組中位OS為13.7個(gè)月 (HR=0.74, P=0.074)。針對(duì)接受手術(shù)切除（切緣為R0或R1）患者的亞組分析提示，NAT組的中位OS達(dá)42.2 個(gè)月，而對(duì)照組僅為16.8 個(gè)月 (P＜0.001)。來自日本的Prep-02/JSAP-05研究共納入269例無動(dòng)脈侵犯的早期胰腺癌患者，NAT方案為2個(gè)周期的吉西他濱加替吉奧口服化療，術(shù)后AT方案為替吉奧口服化療。初步結(jié)果顯示，NAT組的中位OS為36.7個(gè)月，直接手術(shù)組為26.6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.72, 95%CI：0.55~0.94, P=0.015)。2組的R0切除率及圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率均相仿。美國(guó)正在進(jìn)行的SWOG S1505研究比較了改良FLOFIRINOX方案和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱（AG）方案作為NAT方案的優(yōu)劣，2個(gè)方案的治療時(shí)間均為12周，主要終點(diǎn)值為2年OS。前期結(jié)果提示，兩方案的耐受性及安全性均良好，NAT完成率84%，手術(shù)率77%，生存數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步觀察。

2  NAT在胰腺癌中的適用范圍

在NAT的適用范圍方面，雖然總體缺乏高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但各權(quán)威指南、共識(shí)大多建議BRPC接受NAT治療，并積極推動(dòng)NAT在LAPC降期轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用。而針對(duì)RPC，有關(guān)NAT價(jià)值的討論仍較為激烈，這主要與缺乏強(qiáng)有力的循證依據(jù)有關(guān)。

由于回顧性研究存在較多偏倚，甚至利用同一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的回顧性分析結(jié)果也并不一致，這一點(diǎn)在RPC上體現(xiàn)的更為明顯。如Mokdad等利用美國(guó)國(guó)家腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析提示，NAT可顯著提高Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者的生存期(26個(gè)月vs 23個(gè)月)。另一項(xiàng)同樣利用美國(guó)國(guó)家腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究將2004年-2012年接受手術(shù)的非轉(zhuǎn)移性胰腺癌(NAT組:1541例；直接手術(shù)組：7159例)根據(jù)病理分期進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在Ⅲ期胰腺癌中，NAT可明顯改善生存(中位OS：22.9個(gè)月 vs 17.3個(gè)月, P＜0.0001)，而NAT并未明顯改善Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者的生存。無獨(dú)有偶，近期另一項(xiàng)基于2000年-2014年美國(guó)國(guó)家腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究顯示，對(duì)于美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)TNM 分期Ⅰ期胰腺癌，NAT組（n=1196）和AT組（n=6222）的療效相當(dāng)。上述大型回顧性研究的不足在于納入的臨床數(shù)據(jù)年代較為久遠(yuǎn)，研究結(jié)果并不能反映近年來聯(lián)合化療方案的突破性進(jìn)展。可想而知，以FOLFIRINOX方案或AG方案為基礎(chǔ)的NAT與既往基于吉西他濱或鉑類的NAT效果已不可同日而語。雖然目前針對(duì)是否應(yīng)行NAT尚無共識(shí)，但筆者認(rèn)為這將是大勢(shì)所趨。此外，一個(gè)不容忽視的現(xiàn)象是術(shù)前評(píng)估為RPC的真實(shí)分期事實(shí)上很多被低估。當(dāng)前，胰腺癌的術(shù)前評(píng)估仍主要依賴于腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)。盡管斷層掃描的技術(shù)進(jìn)步很大，3D重建、3D打印甚至影像組學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，但不可否認(rèn)的是，由于胰腺癌固有的組織學(xué)特性（乏血供、間質(zhì)纖維化等）特點(diǎn)，當(dāng)前的影像學(xué)檢查手段對(duì)腫瘤與血管關(guān)系的判斷仍存在較大偏差。近期一項(xiàng)利用美國(guó)國(guó)家腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)的大樣本回顧性研究顯示，術(shù)前判斷為Ⅰ期的胰腺癌65.5%術(shù)中發(fā)現(xiàn)為Ⅱ期以上；而診斷為Ⅱ期的胰腺癌33%術(shù)中發(fā)現(xiàn)為Ⅲ期或以上。若行NAT，則相應(yīng)的判斷失誤比例為46.7%和14%。多因素分析提示，接受NAT和腫瘤降期的患者可獲得更長(zhǎng)的生存期。相似地，另一項(xiàng)新近研究采用了美國(guó)國(guó)家腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)2004年-2014年的數(shù)據(jù)，分析結(jié)果顯示有高達(dá)72.9%的術(shù)前臨床分期為Ⅰ期的胰腺癌病理證實(shí)為Ⅱ期及以上。

針對(duì)BRPC，當(dāng)下的研究均認(rèn)可NAT的價(jià)值，指南和共識(shí)的推薦也較為一致。以下僅介紹近期發(fā)表的研究數(shù)據(jù)。一項(xiàng)來自日本的多中心研究共納入884例BRPC患者，分析發(fā)現(xiàn)NAT可提高腫瘤的R0切除率，患者的OS也顯著延長(zhǎng)（25.7個(gè)月 vs 19.0個(gè)月，P=0.015）。亞組分析顯示，新輔助化放療相較于新輔助化療可降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率，但對(duì)患者的生存期并無顯著影響。美國(guó)麻省總醫(yī)院完成的一項(xiàng)前瞻性、單中心、單臂Ⅱ期臨床研究的NAT方案為FOLFIRINOX化療8個(gè)周期，序貫放療聯(lián)合卡培他濱口服化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)R0切除率為97%（31/32），中位無進(jìn)展生存期（PFS）為14.7個(gè)月，中位OS達(dá)37.7個(gè)月。迄今為止唯一一項(xiàng)前瞻性多中心研究成果來自美國(guó)國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，該試驗(yàn)為單臂設(shè)計(jì)，且具有中心質(zhì)控，14家會(huì)員單位共提供22例BRPC患者。NAT方案為4個(gè)周期的改良FOLFIRINOX化療序貫傳統(tǒng)放療（50.4 Gy/28 F）結(jié)合卡培他濱口服化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAT的轉(zhuǎn)化手術(shù)率為68%（15/22），聯(lián)合血管切除比例為80%（12/15），R0切除率93%（14/15），患者的中位OS達(dá)21.7個(gè)月。其中，2例患者實(shí)現(xiàn)病理上的完全緩解（13%），另有5例患者的標(biāo)本殘留腫瘤細(xì)胞少于5%。

LAPC既往被歸為不可切除胰腺癌的范疇，但各種強(qiáng)效的多藥聯(lián)合化療方案的問世打破了這一認(rèn)識(shí)。大量研究表明，NAT可使部分LAPC實(shí)現(xiàn)降期切除，并顯著改善患者的生存期。2016年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析共納入13項(xiàng)研究（總計(jì)689例LAPC），分析提示LAPC應(yīng)用FOLFIRINOX方案化療的手術(shù)轉(zhuǎn)化率為26%，中位PFS為15個(gè)月，中位OS達(dá)24個(gè)月，這樣的生存數(shù)據(jù)已接近既往直接手術(shù)結(jié)合AT的RPC患者。一項(xiàng)來自德國(guó)的單中心回顧性研究顯示，14例LAPC患者應(yīng)用FOLFIRINOX作為新輔助化療方案，轉(zhuǎn)化手術(shù)率為29%（4/14），R0切除率100%，接受手術(shù)切除患者的中位OS長(zhǎng)達(dá)31個(gè)月。新輔助放療結(jié)合化療同樣可使部分LAPC患者降期，研究顯示立體定向放療（ SBRT）聯(lián)合吉西他濱可使約26%（6/23）的LAPC成功降期至RPC，并降低術(shù)中陽性切緣概率。自2014年4月-2017年11月，本中心共41例LAPC患者接受了新輔助改良FOLFIRINOX化療，腫瘤的客觀反應(yīng)率為37.1%，手術(shù)轉(zhuǎn)化率達(dá)34.1%（14/41）。其中，轉(zhuǎn)化手術(shù)患者的中位OS為27.7個(gè)月，中位PFS為19.3個(gè)月；相應(yīng)的，未接受NAT的LAPC患者（n=19）中位OS和PFS分別僅8.9 和7.6 個(gè)月。

3  胰腺癌NAT的方案

由于欠缺高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，胰腺癌NAT的具體方案當(dāng)前并無明確共識(shí)。鑒于NAT的主要目的在于術(shù)前控制腫瘤進(jìn)展、降低瘤荷，甚至使腫瘤降期，而其受眾又是體能較為良好的待手術(shù)患者，因此為了盡可能實(shí)現(xiàn)病理上的完全緩解和R0切緣，應(yīng)首選強(qiáng)效化療方案，并視情況追加放療等治療。2019版NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南指出，因缺乏足夠的研究證據(jù)，無法明確推薦特定的NAT方案；但建議NAT應(yīng)在大型醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，并鼓勵(lì)開展相應(yīng)臨床試驗(yàn)。該指南建議的NAT 方案如下:（1）FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX±序貫化放療;（2）AG方案±序貫化放療。此外，對(duì)于存在乳腺癌易感基因1/2或乳腺癌易感基因相關(guān)蛋白2突變的患者，建議方案為：（1）FOLFIRINOX/改良FOLFIRINOX±序貫化放療;（2）吉西他濱聯(lián)合順鉑（≥2~6周期）±序貫化放療。

FOLFIRINOX方案的主要缺點(diǎn)是毒性較大，毒性反應(yīng)主要包括3級(jí)以上的粒細(xì)胞缺乏、血小板減少及神經(jīng)病變等。迄今已經(jīng)有多項(xiàng)研究嘗試對(duì)該方案進(jìn)行適度的調(diào)整以降低毒性反應(yīng)，而不顯著影響化療效果。這些方案的調(diào)整包括去除5-FU團(tuán)注、降低所有化療藥物的劑量、應(yīng)用生長(zhǎng)因子或根據(jù)UGT1A1基因型調(diào)整伊立替康的劑量等。本中心通過去除5-FU團(tuán)注并降低奧沙利鉑及伊立替康劑量的方式在國(guó)內(nèi)率先對(duì)FOLFIRINOX方案進(jìn)行了成功改良，并在國(guó)際著名期刊上率先發(fā)表了應(yīng)用改良FOLFIRINOX方案治療進(jìn)展期胰腺癌的中國(guó)經(jīng)驗(yàn)。近期，本中心發(fā)表的應(yīng)用改良FOLFIRINOX作為L(zhǎng)APC患者新輔助化療方案的研究提示，該方案不僅安全性好，而且效果佳，轉(zhuǎn)化手術(shù)率達(dá)34.1%，患者的中位OS達(dá)27.7個(gè)月。

AG方案相對(duì)于FOLFIRINOX方案的毒性較小，且數(shù)據(jù)顯示在晚期胰腺癌患者上AG方案的效果至少與FOLFIRINOX相當(dāng)。一項(xiàng)來自美國(guó)的小型多中心回顧性研究共納入32例不能耐受FOLFIRNOX方案的BRPC和LAPC，轉(zhuǎn)化手術(shù)率為28.1%（9/32），R0切除率為66.7%（6/9），疾病控制率達(dá)90.6%（29/32）。另一項(xiàng)來自日本的回顧性研究顯示，AG方案作為BRPC的新輔助化療方案安全、有效，AG新輔助化療組的R0切除率顯著高于直接手術(shù)組（100% vs 77%, P=0.01），AG化療并不增加圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及住院費(fèi)用，且AG新輔助組的無瘤生存期和總體生存期均明顯優(yōu)于直接手術(shù)組。

放療在胰腺癌NAT中的價(jià)值仍不明確。既往包括調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）在內(nèi)的傳統(tǒng)放療耗時(shí)長(zhǎng)、單位面積劑量低、效果較差。SBRT等新技術(shù)的問世使這些傳統(tǒng)放療的劣勢(shì)得到了根本改變。SBRT的優(yōu)勢(shì)在于治療時(shí)間短、局部劑量高，且靶區(qū)定位精確。一項(xiàng)來自美國(guó)約翰霍普金斯醫(yī)院的回顧性研究比較了傳統(tǒng)的新輔助化放療（n=107）和新輔助SBRT（n=61）的安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管SBRT組的腫瘤分期更晚、血管侵犯率更高，但2組的圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)，表明SBRT作為NAT的安全性良好。另一項(xiàng)來自美國(guó)科羅拉多大學(xué)醫(yī)院的回顧性研究比較了SBRT（n=75）與IMRT（n=16）作為NAT的優(yōu)劣，結(jié)果提示兩者在腫瘤的R0切除率和患者生存期等指標(biāo)上結(jié)果相似。一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性研究評(píng)估了新輔助SBRT作為BRPC術(shù)前局部控制手段的價(jià)值，結(jié)果顯示SBRT的耐受性良好，腫瘤的R0切除率為92%（11/12），但腫瘤的1年局部復(fù)發(fā)率高達(dá)60%（6/12），提示SBRT作為NAT手段仍需在靶區(qū)、劑量等方面進(jìn)一步完善。由此可見，SBRT在胰腺癌NAT中的應(yīng)用雖有曙光，但距離大規(guī)模臨床應(yīng)用仍有很長(zhǎng)的路要走。

當(dāng)然，在大量高等級(jí)循證依據(jù)出現(xiàn)之前，討論哪個(gè)方案最適合作為胰腺癌NAT似乎為時(shí)尚早。目前正在進(jìn)行的研究所采用的NAT方案種類繁多，例如PREOPANC-1研究采用放療加吉西他濱同步化療，Prep-02/JSAP-05研究采用吉西他濱聯(lián)合替吉奧口服，而SWOG S1505研究則比較改良FOLFIRINOX方案和AG方案作為NAT的效果。究竟哪個(gè)方案最優(yōu)？我們拭目以待。

4  胰腺癌NAT的治療周期

有關(guān)胰腺癌NAT的標(biāo)準(zhǔn)治療周期目前并無定論，已發(fā)表的研究數(shù)據(jù)從2個(gè)月、12周直至半年以上不等。NAT究竟需要多久？這實(shí)際上取決于如何科學(xué)評(píng)估NAT的效果。

當(dāng)前，對(duì)NAT效果的評(píng)估主要依賴于影像學(xué)檢查和血清腫瘤相關(guān)指標(biāo)的變化趨勢(shì)，但并無準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NAT后腫瘤可切除性的指標(biāo)或指標(biāo)組合。一項(xiàng)來自美國(guó)麻省總醫(yī)院新近發(fā)表的回顧性研究共納入141例BRPC和LAPC患者，試圖探索能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NAT后腫瘤可切除性的指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管成功手術(shù)切除患者的術(shù)前CA19-9水平（21 U/ml vs 40 U/ml, P=0.03）及腫瘤直徑（2.3 cm vs 3.0 cm, P=0.03）明顯低于未成功切除者，但遺憾的是本研究未鑒定出任何能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腫瘤可切除的指標(biāo)。多因素分析提示，CA19-9＞100 U/ml及從腫瘤確診到手術(shù)的間隔時(shí)間＞8個(gè)月為影響患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。此外，影像學(xué)上的明顯好轉(zhuǎn)也并非判斷NAT療效的必要條件，這一點(diǎn)已得到學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)同。因此，對(duì)NAT之后影像學(xué)評(píng)估無進(jìn)展的胰腺癌應(yīng)積極開展手術(shù)探查。

CA19-9是評(píng)估胰腺癌對(duì)治療反應(yīng)的常用指標(biāo)，但當(dāng)前研究顯示只有CA19-9水平降至正常才能改善預(yù)后。一項(xiàng)來自美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的回顧性研究顯示，NAT的時(shí)間是影響患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，研究者建議應(yīng)給予6個(gè)月或以上的NAT。但研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，若CA19-9水平降至正常，無論NAT是否達(dá)到6個(gè)月患者的生存期相似。無獨(dú)有偶，一項(xiàng)來自美國(guó)威斯康星大學(xué)的回顧性研究共納入了131例接受NAT后手術(shù)的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CA19-9水平經(jīng)NAT后降至正常是改善患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而CA19-9水平的顯著下降（未達(dá)正常）并不能顯著改善生存。此外，一項(xiàng)來自日本的研究同樣顯示，在吉西他濱聯(lián)合替吉奧新輔助化療后血清腫瘤指標(biāo)降至正常是改善患者生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

除了影像學(xué)表現(xiàn)和腫瘤標(biāo)志物水平，學(xué)術(shù)界也在積極探索新的療效評(píng)估指標(biāo)。液體活組織檢查是精準(zhǔn)醫(yī)療的一個(gè)重要方向，通過檢測(cè)外周血的循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA等有望實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體腫瘤負(fù)荷的準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)，但該技術(shù)尚處于探索階段。本中心通過對(duì)38例接受一線FOLFIRINOX化療患者的外周血進(jìn)行循環(huán)腫瘤細(xì)胞游離DNA（cfDNA）檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)cfDNA的含量與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，且可用于監(jiān)測(cè)腫瘤對(duì)FOLFIRINOX化療的反應(yīng)。此外，NAT后機(jī)體組成的變化也可能用于評(píng)估NAT的療效及預(yù)測(cè)腫瘤的可切除性。近期研究提示，患者肌肉組織的增加與腫瘤的可切除性緊密相關(guān)；相應(yīng)地，脂肪含量的增加則將加大腫瘤無法切除的風(fēng)險(xiǎn)。

5  其他思考

關(guān)于胰腺癌NAT，除了上述幾方面內(nèi)容，還有很多需要關(guān)注的其他問題。筆者總結(jié)為以下幾點(diǎn)，相信隨著循證依據(jù)的增加和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，這些問題也將迎刃而解。

首先，NAT患者術(shù)后的AT方案和療程目前尚無統(tǒng)一共識(shí)，關(guān)于這個(gè)問題的研究數(shù)據(jù)也極為有限。NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南并未給出明確的推薦，僅指出AT方案要基于腫瘤對(duì)NAT方案的反應(yīng)及其他臨床考量。2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)潛在可治愈胰腺癌指南推薦包括術(shù)前NAT在內(nèi)總計(jì)6個(gè)月的AT(證據(jù)等級(jí)：低；推薦程度：強(qiáng)烈推薦)，但并未對(duì)具體的方案做出具體推薦。一項(xiàng)來自美國(guó)威斯康星大學(xué)的回顧性研究評(píng)估了NAT及根治性切除術(shù)后AT的價(jià)值。該研究共納入234例RPC和BRPC患者，均接受了術(shù)前NAT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受AT和未接受AT的患者中位OS分別為42.3和34.1個(gè)月（P=0.29），在淋巴結(jié)陽性的患者中2組的中位OS分別為29.5和 23.2個(gè)月（P=0.02），而淋巴結(jié)陰性的2組患者中位OS均為45個(gè)月（P=0.86）。該結(jié)果提示，在接受了NAT的患者中，AT可能僅對(duì)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者有益。

其次，NAT需要腫瘤活組織檢查或細(xì)胞學(xué)檢查的結(jié)果，這對(duì)NAT的廣泛開展造成一定挑戰(zhàn)。對(duì)一些病灶小、位置差的腫瘤，獲得陽性病理結(jié)果并非易事；且穿刺導(dǎo)致的嚴(yán)重胰瘺、出血、感染等并發(fā)癥時(shí)有發(fā)生。這將不僅增加患者的風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，影響NAT的及時(shí)給予，更有導(dǎo)致腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)。

最后，現(xiàn)在學(xué)術(shù)界仍有反對(duì)NAT的聲音，擔(dān)心NAT會(huì)延誤手術(shù)治療。在不同的研究報(bào)道中亦有部分RPC或BRPC患者在NAT期間發(fā)生腫瘤進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。但NAT的支持者認(rèn)為這正體現(xiàn)了NAT的篩選作用，腫瘤對(duì)一線化療方案的抵抗提示預(yù)后不良，患者并不能從手術(shù)切除中獲益。

6  展望

總而言之，胰腺癌的NAT趨于常態(tài)性開展，該領(lǐng)域已成為胰腺癌研究領(lǐng)域的新“紅?！薄１M管尚缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但當(dāng)前的總體趨勢(shì)是學(xué)術(shù)界越來越接受NAT作為不伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌治療中不可或缺的一部分。盡管關(guān)于NAT尚有很多問題當(dāng)前無法回答，但持續(xù)的臨床實(shí)踐會(huì)不斷充實(shí)NAT的根基。可以預(yù)見，在未來越來越多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的有力加持下，胰腺癌的NAT將更為安全、高效。

引證本文：梁廷波. 胰腺癌新輔助治療的現(xiàn)狀與展望[J]. 臨床肝膽病雜志, 2019, 35(5): 946-952.