《Journal of  Oncology Practice》雜志 2019年11月15日(11):563-570.刊載美國(guó)Ernani V, 和Stinchcombe TE撰寫(xiě)的綜述《非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療。Management of Brain Metastases in Non-Small-Cell Lung Cancer.》（ doi: 10.1200/JOP.19.00357.）

在美國(guó)，肺癌是與癌癥相關(guān)的死亡的主要原因。約20%的肺癌患者存在腦轉(zhuǎn)移瘤(BMs)。手術(shù)切除、立體定向放射外科治療和全腦放療過(guò)去是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)伴腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）患者的主要治療方式。隨著靶向分子驅(qū)動(dòng)因子（targetable molecular drivers）的發(fā)現(xiàn)和驚人數(shù)目的酪氨酸激酶抑制劑得到研發(fā)，腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）的治療變得復(fù)雜起來(lái)。許多這些酪氨酸激酶抑制劑對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤有強(qiáng)大和持久的療效。在許多情況下，這些藥物可以延遲局部治療，甚至降低CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。最近，免疫檢查點(diǎn)抑制劑改變了許多非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療方案；然而，免疫治療在腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）患者中的作用仍在研究中。本文將回顧目前的數(shù)據(jù)和我們對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）患者的治療方法。

在美國(guó)，肺癌仍然是與癌癥相關(guān)的死亡的主要原因。不幸的是，大約57%的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者存在轉(zhuǎn)移性疾病，20%的非小細(xì)胞肺癌患者在診斷時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移瘤(BMs)。在疾病過(guò)程中，大約25%到50%的患者會(huì)發(fā)展出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤(BMs)。歷史上，因?yàn)檠X屏障的物理、化學(xué)和代謝特性阻止藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腦部被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的避難所。手術(shù)切除、立體定向放射外科治療(SRS)和全腦放療(WBRT)是主要的治療方法。對(duì)這種疾病生物學(xué)的深入了解帶來(lái)一系列新療法的發(fā)展，包括靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。腦轉(zhuǎn)移瘤(BMs)的治療變得更加復(fù)雜，尤其是那些具有分子驅(qū)動(dòng)因子的患者，如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros癌基因1 (ROS1)。在此，我們回顧非小細(xì)胞肺癌伴有腦轉(zhuǎn)移瘤(BMs)患者的管理治療，并重點(diǎn)介紹全身性治療的作用，尤其是化療、酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)和免疫治療。非小細(xì)胞肺癌BMs患者的治療存在明顯的異質(zhì)性。通常情況下，局部治療的選擇取決于腦轉(zhuǎn)移瘤(BMs)的數(shù)目、腦轉(zhuǎn)移瘤(BMs)的大小或位置、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外疾病的癥狀、是否存在可能對(duì)靶向治療有反應(yīng)的突變（actionable mutation）以及患者和醫(yī)生的偏好。對(duì)于有癥狀或腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目有限的患者(通常定義為1至3處)，可以考慮神經(jīng)外科切除或SRS（立體定向放射外科）局部治療。因?yàn)榍谐?/span>術(shù)可以迅速減輕癥狀，神經(jīng)外科切除往往是治療孤立性或癥狀性腦轉(zhuǎn)移瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)。神經(jīng)外科手術(shù)切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后放射治療最先在孤立性腦轉(zhuǎn)移瘤患者中開(kāi)展，得到的結(jié)果支持聯(lián)合治療。隨后，在術(shù)后的背景下調(diào)查研究立體定向放射外科（SRS）。一項(xiàng)III期試驗(yàn)對(duì)SRS治療切除瘤腔與全腦放療進(jìn)行了比較，并對(duì)接受1 -3處腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）完整切除術(shù)的患者進(jìn)行了觀(guān)察(表1)。該試驗(yàn)顯示，SRS治療組在12個(gè)月時(shí)局部復(fù)發(fā)率較低，總體生存率(OS)相似。一項(xiàng)III期試驗(yàn)對(duì)接受1處腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）切除術(shù)的患者比較SRS治療與術(shù)后對(duì)瘤腔的全腦放療（WBRT）的差異，發(fā)現(xiàn)接受SRS治療的患者的無(wú)認(rèn)知功能惡化生存期更長(zhǎng)，顱內(nèi)疾病進(jìn)展時(shí)間較短。兩組總體生存率(OS）相似。這些試驗(yàn)有助于采用SRS治療切除瘤床作為首選治療。

對(duì)于不能接受切除手術(shù)或腦轉(zhuǎn)移瘤(BMs)數(shù)目有限的患者，SRS治療是合理的治療選擇。然而，有一種擔(dān)憂(yōu)認(rèn)為，在治療區(qū)域以外發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病將使生活質(zhì)量(QoL)和/或總體生存率（OS）打折扣（compromise）。幾個(gè)III期試驗(yàn)研究單純SRS治療與WBRT治療相比，以解決這一臨床問(wèn)題(表1)。III期臨床試驗(yàn)中納入的有1到3處腦轉(zhuǎn)移瘤（ BMs）患者，其將患者隨機(jī)分配接受單純SRS治療或與接受WBRT治療。患者被分配接受單純SRS治療的比接受WBRT出現(xiàn)認(rèn)知惡化的較少，且有較好的3個(gè)月時(shí)的生存質(zhì)量,但有出現(xiàn)顱內(nèi)疾病進(jìn)展時(shí)間較短。相似的III期試驗(yàn)對(duì)1 到 4 處腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）患者進(jìn)行研究，隨機(jī)將患者分為接受單純SRS治療組和接受WBRT治療組，兩個(gè)治療組的總體生存率相似，但單純SRS治療組12個(gè)月的腦瘤復(fù)發(fā)率和對(duì)補(bǔ)救性放射治療的需求率較高。歐洲癌癥研究和治療組織對(duì)接受手術(shù)切除或SRS治療(1至3處轉(zhuǎn)移瘤)的患者進(jìn)行了III期試驗(yàn)，并隨機(jī)將患者分配到WBRT或觀(guān)察組。兩組患者惡化的中位時(shí)間和總體生存率（OS）相似，但被分配到觀(guān)察組的患者報(bào)告有較好的與健康相關(guān)的生存質(zhì)量（QoL）。

這些III期試驗(yàn)納入了多種腫瘤類(lèi)型的患者，并顯示了一些一致的趨勢(shì)。SRS治療與類(lèi)似的總體生存率（OS）和較好的神經(jīng)認(rèn)知和/或生存質(zhì)量（QoL）結(jié)果相關(guān)。SRS治療的顱內(nèi)復(fù)發(fā)率和對(duì)補(bǔ)救性治療的需求率較高，所以對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的進(jìn)展需要密切監(jiān)測(cè)。一種常見(jiàn)的監(jiān)測(cè)方法是每三個(gè)月對(duì)大腦進(jìn)行磁共振成像掃描。由于對(duì)潛在的長(zhǎng)期神經(jīng)認(rèn)知效應(yīng)的擔(dān)憂(yōu)的增加，WBRT的作用正在下降，一項(xiàng)III期試驗(yàn)顯示，與最佳支持性醫(yī)療相比，其臨床獲益有限。

腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）患者的化療和免疫治療

過(guò)去，因?yàn)槿矸磻?yīng)率(RR)較低，且認(rèn)為血腦屏障降低了化療藥物的滲透，折損療效，基于化療的治療方法并不用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療。然而，對(duì)于肉眼可見(jiàn)的轉(zhuǎn)移瘤患者，血腦屏障和新生血管往往會(huì)被破壞，這使得腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）暴露于所治療的藥物中。目前，大多數(shù)患者接受免疫治療作為一線(xiàn)治療。

單藥派姆單抗（pembrolizumab）是程序性死亡配體1 (PD-L1)表達(dá)的患者的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療，與基于鉑劑(platinum-based）的化療聯(lián)合使用，而與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)。未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）患者被排除在之前的單藥派姆單抗（pembrolizumab）的試驗(yàn)之外。 II期試驗(yàn)研究派姆單抗（pembrolizumab）對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）患者的療效，觀(guān)察到的全身反應(yīng)率（RR）為33%。在III期試驗(yàn)中，無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）患者(定義為無(wú)神經(jīng)癥狀，不需要糖皮質(zhì)激素，且無(wú)>1.5 cm的病變者)符合納入要求。在腦轉(zhuǎn)移瘤患者中觀(guān)察到的獲益與有意向治療的患者人群（the intent-to-treat patient population）相似，但未接受腦轉(zhuǎn)移瘤治療的那部分患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)率（CNS RR）目前尚不清楚。

EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

大約10%到15%的白人和50%的亞洲裔NSCLC腺癌患者有EGFR激活突變(EGFR陽(yáng)性)。腦轉(zhuǎn)移瘤是EGFR陽(yáng)性患者的主要問(wèn)題。盡管使用了第一代或第二代TKI（酪氨酸激酶抑制劑），治療診斷時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率約為24%，在3年后時(shí)幾乎翻倍。最近，奧西替尼（osimertinib）成為首選一線(xiàn)TKIs（酪氨酸激酶抑制劑），因?yàn)?/span>TKI具有耐受性、延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）有效等優(yōu)點(diǎn)。我們會(huì)在以下章節(jié)中總結(jié)奧西替尼（osimertinib）在EGFR陽(yáng)性NSCLC伴BMs患者中的活性。

奧西替尼（osimertinib）

奧西替尼（osimertinib）是第三代不可逆表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR TKI) ，抑制EGFR致敏性(sensitizing）和T790M突變(T790M陽(yáng)性)。臨床前研究表明，奧西替尼比厄洛替尼（erlotinib）或吉非替尼（gefitinib）更能穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)。奧西替尼最初在第一代TKI失敗后產(chǎn)生T790M突變的患者的二線(xiàn)治療背景下得到批準(zhǔn)。亞組分析顯示，使用奧西替尼和化療的可測(cè)量疾病患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)率（CNS RRs）分別為70%和31%。顱內(nèi)中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為11.7個(gè)月和5.6個(gè)月。對(duì)50例T790M陽(yáng)性伴腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）患者的 兩項(xiàng)II期研究的匯總分析顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)率（CNS RR）為54%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病控制率為92%。

隨后，奧西替尼（osimertinib）在FLAURA (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02296125)一線(xiàn)治療背景下試驗(yàn)的基礎(chǔ)上獲得批準(zhǔn)。該試驗(yàn)提供了奧西替尼（osimertinib）與第一代EGFR TKI相比在CNS療效方面的最佳數(shù)據(jù)。患者被定義為有一個(gè)或多個(gè)可測(cè)量病灶的CNS可評(píng)估反應(yīng)。osimertinib組和第一代TKI組的CNS RRs分別為91%和68%；疾病控制率分別為95%和89%(表2)。在競(jìng)爭(zhēng)性風(fēng)險(xiǎn)分析中，osimertinib組12個(gè)月觀(guān)察到的CNS進(jìn)展事件(無(wú)非CNS進(jìn)展事件[the absence of non-CNS progression event]或死亡)的估計(jì)概率為8%，厄洛替尼（erlotinib）組或吉非替尼（gefitinib）組為24%。

過(guò)去，軟腦膜轉(zhuǎn)移(Leptomeningeal metastases)與預(yù)后不良有關(guān)。BLOOM (Clinical- Trials.gov identifier: NCT02228369)研究是一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了在EGFR陽(yáng)性NSCLC伴軟腦膜腫瘤轉(zhuǎn)移患者中使用奧西替尼（osimertinib ）160 mg的情況。根據(jù)研究者的評(píng)估，軟腦膜轉(zhuǎn)移總體反應(yīng)率為43%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是1級(jí)和2級(jí)腹瀉、惡心、甲溝炎和皮疹。奧西替尼（Osimertinib）160毫克每日一次，耐受良好，是EGFR陽(yáng)性疾病和軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的一種選擇。

綜上所述，對(duì)于新診斷的EGFR陽(yáng)性疾病和有癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，我們建議先進(jìn)行局部治療(SRS治療，手術(shù))，然后再用奧西替尼（osimertinib）治療。對(duì)于無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）患者，我們推薦奧西替尼（osimertinib）作為一線(xiàn)治療(圖1A)。對(duì)于在第一代或第二代TKI治療期間或之后出現(xiàn)進(jìn)展的有癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，我們建議對(duì)有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病進(jìn)行局部治療，然后進(jìn)行全身性治療(如果T790M呈陽(yáng)性，則使用奧西提尼;如果T790M-陰性，則用化療)。對(duì)于無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，我們推薦使用奧西替尼治療T790M陽(yáng)性的患者接著再進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，或對(duì)T790M陰性疾病的患者進(jìn)行局部化療(圖1B)。

ALK (間變淋巴瘤激酶）-重排非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

觀(guān)察到約占5% 的患者有EML4-ALK易位(ALK陽(yáng)性)。對(duì)于ALK陽(yáng)性患者來(lái)說(shuō)，腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）也構(gòu)成一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。大約30%到40%的患者在診斷時(shí)患有腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）。在克唑替尼（crizotinib）耐藥的背景下，高達(dá)70%的患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。此外，在確診5年后，罹患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的累積風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)70%，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)成為最常見(jiàn)的疾病進(jìn)展部位。我們將在下面的章節(jié)中討論關(guān)于腦轉(zhuǎn)移瘤患者ALK TKIs的數(shù)據(jù)。

第一代TKI

克唑替尼（Crizotinib）。克唑替尼（Crizotinib）對(duì)ALK、MET（蛋氨酸）和ROS1有活性。這是美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)根據(jù)PROFILE 1014 (Clinical- Trials.gov identifier: NCT01154140)試驗(yàn)對(duì)ALK陽(yáng)性患者批準(zhǔn)的第一個(gè)TKI。然而，克唑替尼較低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透率是一個(gè)明顯的治療弱點(diǎn)，特別是對(duì)于基線(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤患者。來(lái)自PROFILE1005和PROFILE1007試驗(yàn)中腦轉(zhuǎn)移瘤患者對(duì)克唑替尼的回顧性分析顯示未接受治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者的顱內(nèi)反應(yīng)率為18%，接受治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者的顱內(nèi)反應(yīng)率為33%。未接受治療組和接受治療組的中位顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為5.9個(gè)月和6個(gè)月。對(duì)于以前未接受過(guò)治療和接受過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是大約70%的患者最常見(jiàn)的進(jìn)展部位。這些數(shù)據(jù)和來(lái)自其他試驗(yàn)的數(shù)據(jù)帶來(lái)下一代具有更高CNS穿透性的ALK TKIs的發(fā)展。

第二代TKIs 

阿來(lái)替尼（Alectinib）。阿來(lái)替尼針對(duì)最常見(jiàn)的對(duì)克唑替尼（crizotinib）耐藥的突變有活性。它最初是在克唑替尼耐藥的背景下被批準(zhǔn)的。在對(duì)克唑替尼（crizotinib）難治性疾病患者中，兩項(xiàng)II期研究匯總分析阿來(lái)替尼的CNS反應(yīng)，顯示可測(cè)量疾病患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)率(CNS RR)為64%。阿來(lái)替尼的ALUR (clinicaltrial .gov identifier: NCT02604342)III期試驗(yàn)中與克唑替尼預(yù)先治療過(guò)的的患者化療相比，可測(cè)疾病患者阿來(lái)替尼中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)率(CNS RR)為54.2%。

在未接受過(guò)治療（treatment-na?ve）的背景下,與ALEX(ClinicalTrials.gov標(biāo)識(shí)符:NCT02075840)和J-ALEX試驗(yàn)中的克唑替尼相比，阿來(lái)替尼（alectinib）表明有出色的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。阿來(lái)替尼組和克唑替尼組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)總體反應(yīng)率分別為81%和50%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)持續(xù)期(DOR)分別為17.3和5.5個(gè)月。與未接受放射治療的患者相比，先前接受過(guò)放射治療的患者顱內(nèi)反應(yīng)率（RR ）(86% 相比 79%)和顱內(nèi)反應(yīng)持續(xù)期(DOR)(未得到相比17.3個(gè)月)較高。在J-ALEX試驗(yàn)的日本人群中也觀(guān)察到類(lèi)似的結(jié)果，但腦轉(zhuǎn)移瘤并不是一個(gè)分層因素，因此兩組腦轉(zhuǎn)移瘤的患病率存在不平衡。在ALEX試驗(yàn)中，CNS進(jìn)展的累積率(對(duì)非CNS進(jìn)展和死亡的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行調(diào)整)有利于阿來(lái)替尼，而克唑替尼組和阿來(lái)替尼組的12個(gè)月中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進(jìn)展率分別為9.4%和41.4%。ALEX試驗(yàn)的更新顯示，阿來(lái)替尼和克唑替尼治療基線(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移瘤患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為27.7個(gè)月和7.4個(gè)月。這些數(shù)據(jù)顯示阿來(lái)替尼治療腦轉(zhuǎn)移瘤的的活性，以及延緩和預(yù)防腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)展的潛力。值得注意的是，ALEX國(guó)際試驗(yàn)使用的阿來(lái)替尼劑量為600毫克，每天兩次，而日本試驗(yàn)使用的劑量為300毫克，每天兩次。目前尚不清楚中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性與劑量之間是否存在關(guān)系。

最近的一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了阿來(lái)替尼在ALK陽(yáng)性疾病伴有(≧1厘米)或有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移中的作用。大多數(shù)患者以前接受過(guò)一次TKI治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)率（CNS RR）為73.3%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病控制率為100%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)持續(xù)期（CNS DOR）為19.3個(gè)月。所有有神經(jīng)癥狀的患者在開(kāi)始TKI后都得到了改善。即使對(duì)有較大轉(zhuǎn)移瘤和癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，阿來(lái)替尼可能是一個(gè)合理的選擇。

布吉替尼（ Brigatinib） 布吉替尼是一種高強(qiáng)效ALK TKI，對(duì)ROS1和T790M陽(yáng)性疾病有活性。與阿立替尼相比，它具有更廣泛的針對(duì)對(duì)克唑替尼耐藥的突變的活性。最初，布吉替尼在克唑替尼耐藥的情況下得到批準(zhǔn)。隨后,III期臨床試驗(yàn)證明在未接受過(guò)治療的患者中布吉替你相比克唑替尼的優(yōu)越性。

在克唑替尼耐藥的背景下，對(duì)I/II期和II期試驗(yàn)(ALTA;ClinicalTrials.gov identifier:NCT02094573)的研究性分析中顯示，在I/II期研究中，顱內(nèi)反應(yīng)率（RR）為53%，在A(yíng)LTA研究中的以每天180 mg的劑量，并且有7天90 mg的導(dǎo)入劑量(arm B)的試驗(yàn)組中顱內(nèi)反應(yīng)率（RR）為67%。中位顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）范圍為14.6- 18.4個(gè)月。在未接受過(guò)治療的背景下,可檢測(cè)疾病患者中,ALTA-1L(Clinical- Trials.gov Identifi:NCT02737501)試驗(yàn)顯示布吉替尼（ brigatinib）組顱內(nèi)反應(yīng)率（RR）為 78%，克唑替尼 （crizotinib）組顱內(nèi)反應(yīng)率（RR）為29%。與克唑替尼 （crizotinib）組相比，布吉替尼（ brigatinib）組的顱內(nèi)疾病進(jìn)展率較低(分別為19% 相比 9%)。我們預(yù)計(jì)布吉替尼將很快獲得FDA的批準(zhǔn)。

色瑞替尼（Ceritinib）。色瑞替尼是第二代TKI，有針對(duì)ALK和ROS1的活性。在克唑替尼難治性疾病患者中，ASCEND-5 (clinicaltrial .gov identifier:NCT01828112)試驗(yàn)比較了色瑞替尼和化療。在腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，色瑞替尼（ceritinib）組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.4個(gè)月，而化療組的布吉替尼（ brigatinib）組為1.5個(gè)月組。可測(cè)量疾病患者的顱內(nèi)反應(yīng)率（RR）為35%，色瑞替尼（ceritinib）組的中位反應(yīng)持續(xù)期（DOR）為6.9個(gè)月。ASCEND-2 (ClinicalTrials.govidentifier:NCT01685060)試驗(yàn)顯示顱內(nèi)RR相似，為33%;中位DOR為9.2個(gè)月，顱內(nèi)PFS為5.4個(gè)月。

對(duì)未接受過(guò)治療（treatment-na?ve）患者,ASCEND-4(NCT01828099)研究比較色瑞替尼與化療。在可測(cè)量的疾病患者中，色瑞替尼的顱內(nèi)RR為72.7%，化療的為27%。腦轉(zhuǎn)移瘤組的PFS為10.7個(gè)月，化療組為6.7個(gè)月。色瑞替尼組中位顱內(nèi)反應(yīng)持續(xù)期為16.6個(gè)月。盡管色瑞替尼的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性水平較高，但由于胃腸道不良事件發(fā)生率較高，該藥物的使用頻率較低。

第三代TKI

勞拉替尼（Lorlatinib）。勞拉替尼是一種強(qiáng)效的腦穿透性TKI，可以抑制ALK、ROS1，對(duì)大多數(shù)ALK耐藥性突變，包括Gly1202Ar。根據(jù)對(duì)ALK陽(yáng)性和ROS1-重排患者人群進(jìn)行治療前的第一階段試驗(yàn)的結(jié)果，(在阿來(lái)替尼或色瑞替尼失敗后)FDA批準(zhǔn)了勞拉替尼用于第三和二線(xiàn)背景下。在隨后的II期臨床試驗(yàn)中,勞拉替尼在未接受過(guò)治療的患者中,達(dá)到顱內(nèi)反應(yīng)率為66.7% 在克唑替尼難治的患者中顱內(nèi)反應(yīng)率為87% ,在接受兩個(gè)或兩個(gè)以上的TKIs治療的患者中顱內(nèi)反應(yīng)率為53.1%,在以前接受過(guò)至少一個(gè)ALK TKI治療的患者中顱內(nèi)反應(yīng)率為63%。除了它的效力,勞拉替尼最重要的方面之一是其針對(duì)Gly1202Ar耐藥的突變,這可能發(fā)生在用第二代TKI治療之后。勞拉替尼是阿來(lái)替尼或布吉替尼治療后有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進(jìn)展的患者唯一可能有挽救作用的全身性治療。

總之，對(duì)于新診斷的ALK陽(yáng)性NSCLC伴有有癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，我們建議局部治療(SRS治療，手術(shù))后使用阿來(lái)替尼。對(duì)于無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，我們推薦阿來(lái)替尼作為一線(xiàn)治療(圖1C)。有癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者使用克唑替尼出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)，我們建議局部治療癥狀性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，然后使用阿來(lái)替尼或布吉替尼。對(duì)于使用克唑替尼出現(xiàn)疾病進(jìn)展的和無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移瘤患者，我們推薦阿來(lái)替尼或布吉替尼(圖1D)。

ROS-1重組NSCLC

ROS1陽(yáng)性的疾病約占NSCLC患者的1% - 2%。在這一亞組患者中，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率變化很大，從3.2%到36%不等。克唑替尼（ Crizotinib）被FDA批準(zhǔn)用于ROS1陽(yáng)性疾病，色瑞替尼在該患者人群中表現(xiàn)出活性。在使用克唑替尼治療期間，大約30%的患者可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。克唑替尼在ROS1陽(yáng)性疾病中最大的研究沒(méi)有評(píng)價(jià)顱內(nèi)反應(yīng)率（RR）。腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）患者中位無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）較低。因此，對(duì)克唑替尼（crizotinib）在ROS1 -重排腫瘤伴腦轉(zhuǎn)移瘤（BMs）患者中的活性仍然很大程度上是未知的。

在II期研究中，色瑞替尼（ceritinib）顯示顱內(nèi)RR為25%。在這個(gè)人群中勞拉替尼得到評(píng)估,克唑替尼有穿透性的患者顱內(nèi)RR為53%，未接受過(guò)克唑替尼治療（ crizotinib-na?ve）的患者的顱內(nèi)RR為66.7%。對(duì)于有ROS1陽(yáng)性疾病伴的有癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，我們建議進(jìn)行局部治療在接著使用克唑替尼。對(duì)于那些小而無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，啟動(dòng)克唑替尼并監(jiān)測(cè)顱內(nèi)疾病是合理的。對(duì)于多發(fā)性或大型腦轉(zhuǎn)移瘤患者，我們建議局部治療接著使用克唑替尼治療。

綜上所述，NSCLC的治療在過(guò)去幾年發(fā)生了巨大的變化。生物標(biāo)志物導(dǎo)向的治療改善了中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、全身反應(yīng)、生存質(zhì)量、無(wú)進(jìn)展生存率（PFS），有時(shí)甚至是總體生存率（OS）。在無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，一線(xiàn)TKIs可推遲局部治療和延遲CNS進(jìn)展。因此，對(duì)每位轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行廣譜分子檢測(cè)至關(guān)重要。液體活檢正成為一種簡(jiǎn)便、快速的方法來(lái)檢測(cè)靶向改變和評(píng)估對(duì)TKIs的耐藥機(jī)制。免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的療效一般；然而，數(shù)據(jù)仍然相當(dāng)有限。對(duì)于無(wú)驅(qū)動(dòng)因子改變的患者，我們建議對(duì)無(wú)癥狀的小腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)有癥狀或多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行局部治療后再進(jìn)行全身治療。我們預(yù)計(jì)NSCLC患者的治療將繼續(xù)加速發(fā)展。NSCLC患者的未來(lái)比以往任何時(shí)候都更加光明。