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關(guān)鍵詞：妊娠；肺動脈高壓；風(fēng)險評估；孕期管理  1 肺動脈高壓的診斷 2 肺動脈高壓的臨床分類 3 妊娠合并肺動脈高壓的風(fēng)險評估及孕期管理 3.1 母體風(fēng)險 妊娠合并肺動脈高壓患者死亡風(fēng)險最高時期是在妊娠晚期以及產(chǎn)褥期，這與產(chǎn)后腔靜脈壓力下降，出現(xiàn)靜脈回流增加相關(guān)，心室充盈壓、心搏出量的增加，可加重肺動脈高壓。肺動脈高壓危象、肺栓塞和右心衰竭是最主要的死因，即使心功能Ⅰ～Ⅱ級患者也可發(fā)生。而導(dǎo)致母體死亡的高危因素包括：重度肺動脈高壓、延遲住院以及全身麻醉的使用［8］。 肺動脈高壓患者在妊娠過程中心血管事件的發(fā)生率增加。Zhao等［9］認(rèn)為，發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險因素包括：血漿腦鈉肽（BNP）≥300ng/L、重度肺動脈高壓（平均肺動脈壓≥80mmHg）、心功能Ⅲ～Ⅳ級、孕前肺動脈高壓以及≥28周的分娩。 3.2 胎兒風(fēng)險 肺動脈高壓患者在妊娠期間容易發(fā)生低氧血癥，導(dǎo)致胎盤循環(huán)灌注不足，可影響胎兒生長發(fā)育，導(dǎo)致胎兒生長受限，出現(xiàn)胎兒窘迫、流產(chǎn)、早產(chǎn)，甚至新生兒窒息、死亡。文獻(xiàn)報道妊娠合并肺動脈高壓患者中，流產(chǎn)的發(fā)生率為15%～35.7%，早產(chǎn)發(fā)生率可高達(dá)47%～72%（包括自發(fā)性早產(chǎn)和醫(yī)源性早產(chǎn)），胎兒窘迫發(fā)生率為5.3%～10.0%、低出生體重兒發(fā)生率為15.7%～46.7%［10-11］。 3.3 妊娠風(fēng)險評估 改良的世界衛(wèi)生組織（mWHO）心血管疾病女性妊娠風(fēng)險分級是目前應(yīng)用最廣泛的風(fēng)險評估表（表4），雖然有部分專家認(rèn)為相比較發(fā)展中國家，該表更適用于發(fā)達(dá)國家孕婦的風(fēng)險評估［12-14］。在2018年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）妊娠期心血管疾病管理指南中，根據(jù)mWHO心血管疾病女性妊娠風(fēng)險分級，無論孕婦的心功能如何，肺動脈高壓為mWHO Ⅳ級，屬于妊娠禁忌證，一旦妊娠發(fā)生，則需要討論終止妊娠的問題［15］。 2016年發(fā)布的《妊娠合并心臟病的診治專家共識》，其中妊娠風(fēng)險評估的相關(guān)內(nèi)容結(jié)合了我國育齡期女性心血管疾病及國情特點(diǎn)，使得心臟病孕產(chǎn)婦的分層管理更加規(guī)范、安全和有效，實際操作更貼合我國臨床實踐。該專家共識將心臟病婦女的妊娠風(fēng)險分為5級，其中各種原因?qū)е碌妮p度肺動脈高壓（＜50mmHg）屬于Ⅲ級；而各種原因?qū)е碌闹卸确蝿用}高壓（50～80mmHg）屬于Ⅳ級；對于任何原因引起的重度肺動脈高壓（≥80mmHg），妊娠風(fēng)險則為Ⅴ級［16］。見表5。
 4 妊娠常見類型肺動脈高壓的孕期管理 4.1 先天性心臟病相關(guān)PAH 對于先天性心臟病（如房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉等）引起的PAH患者，根據(jù)病情嚴(yán)重程度、肺動脈壓程度、患者心功能以及確診時間的不同而采取不同的處理。 先天性心臟病在孕前確診者則應(yīng)行矯正手術(shù)，可降低妊娠后的風(fēng)險。在孕早期發(fā)現(xiàn)，首先建議終止妊娠，如為輕度肺動脈高壓、患者心功能Ⅰ～Ⅱ級且有強(qiáng)烈妊娠意愿，在充分告知風(fēng)險后可在有資質(zhì)醫(yī)院的心臟-產(chǎn)科團(tuán)隊嚴(yán)密監(jiān)測下繼續(xù)妊娠。在孕中期發(fā)現(xiàn)，建議行封堵術(shù)或體外循環(huán)下的心臟外科手術(shù)治療。王惠等［17］回顧分析了9例妊娠期體外循環(huán)下的心臟外科手術(shù)，其中有2例均為因房間隔缺損所致重度肺動脈高壓，分別在孕19周和21周行體外循環(huán)下心臟外科封堵手術(shù)治療，術(shù)后均繼續(xù)妊娠至足月分娩，成功挽救母兒生命。2018年歐洲心臟病學(xué)會發(fā)表的妊娠期心血管疾病管理指南中推薦：體外循環(huán)下的心臟外科手術(shù)最佳孕周是13～28周［15］。在孕晚期發(fā)現(xiàn)，則建議在心臟手術(shù)前行剖宮產(chǎn)終止妊娠，并且在分娩前需完成足療程的促胎肺成熟［15］。由于相比較全身麻醉，椎管內(nèi)麻醉可顯著減少患者術(shù)后機(jī)械通氣時間、重癥監(jiān)護(hù)室入住時間以及術(shù)后總住院時間，麻醉方式首選椎管內(nèi)麻醉［7，15-16］。 Eisenmenger’s綜合征，為房間隔缺損、室間隔缺損和動脈導(dǎo)管未閉等左向右分流的先天性心臟病，當(dāng)出現(xiàn)肺動脈高壓，并使心房、心室或大血管水平的分流逆轉(zhuǎn)，產(chǎn)生右向左分流并出現(xiàn)紫紺。該病為妊娠禁忌證，若在孕早期發(fā)現(xiàn)，應(yīng)在靜脈麻醉下行人流術(shù)。若在孕中晚期發(fā)現(xiàn)，可在靶向藥物治療后使患者肺動脈壓有所改善，在椎管內(nèi)麻醉下盡快終止妊娠。 4.2 風(fēng)濕性心臟病相關(guān)的PAH 風(fēng)濕性心臟病導(dǎo)致肺動脈高壓的原因是由于二尖瓣狹窄所致。此類患者在孕前建議行經(jīng)皮二尖瓣球囊擴(kuò)張術(shù)或體外循環(huán)下二尖瓣置換術(shù)，術(shù)后經(jīng)心臟專科團(tuán)隊評估后可妊娠。在孕期發(fā)現(xiàn)合并PAH的風(fēng)濕性心臟病患者，應(yīng)根據(jù)二尖瓣狹窄程度、肺動脈壓力高低、心功能、孕周、對生育的要求等綜合考慮，制定臨床處理策略。孕早期發(fā)現(xiàn)重度二尖瓣狹窄導(dǎo)致肺高壓者，建議終止妊娠后治療心臟疾病。對于孕中期發(fā)現(xiàn)的二尖瓣狹窄所致中重度PAH的患者，行超聲心動圖對二尖瓣瓣膜彈性進(jìn)行評分，如評分≥8分，可行經(jīng)皮二尖瓣球囊擴(kuò)張術(shù)。該手術(shù)優(yōu)點(diǎn)在于無需體外循環(huán)、創(chuàng)傷小、手術(shù)時間短、對胎兒影響較小，術(shù)后改善PAH及心功能，可在嚴(yán)密觀察下繼續(xù)妊娠至足月，部分心功能Ⅰ～Ⅱ級患者可耐受陰道分娩［18-19］。對于瓣膜評分＜8分者，可行體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)，可望母胎存活至足月。對于妊娠晚期發(fā)現(xiàn)的二尖瓣狹窄所致PAH的患者，可先行剖宮產(chǎn)術(shù)，必要時同時行心臟手術(shù)，以挽救母兒生命，但由于體外循環(huán)肝素化，易導(dǎo)致產(chǎn)后出血，增加子宮切除的風(fēng)險，因此，應(yīng)個體化處理。 4.3 結(jié)締組織病相關(guān)的PAH 孕期常見導(dǎo)致PAH的結(jié)締組織疾病包括：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、抗磷脂綜合征、白塞病、系統(tǒng)性硬化癥、混合性結(jié)締組織病、皮肌炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。我國近30年系統(tǒng)性紅斑狼瘡死因分析發(fā)現(xiàn)，PAH是繼神經(jīng)精神性狼瘡、狼瘡性腎炎之后第3位常見死亡原因［20-22］。對于結(jié)締組織病合并PAH的患者，不建議妊娠，需嚴(yán)格避孕。如孕期發(fā)現(xiàn)，建議激素沖擊治療以及PAH靶向藥物治療后終止妊娠。 4.4 特發(fā)性PAH（IPAH） IPAH的發(fā)生率為（1～2）/100萬，女性發(fā)病率較男性多4～5倍，最常見的是年輕及育齡期女性。國外指南指出妊娠可加重病情，增加IPAH患者的病死率。因此，IPAH女性患者需嚴(yán)格避孕，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即終止妊娠［5］。國內(nèi)學(xué)者對部分妊娠合并IPAH患者的臨床分析表明孕婦病死率為25%～30%。另外，盡快使用靶向肺血管擴(kuò)張藥可明顯改善妊娠合并IPAH患者的預(yù)后，是治療的基礎(chǔ)［23-24］。 4.5 妊娠合并PAH的多學(xué)科團(tuán)隊管理 從以上可知，妊娠合并PAH的孕期管理涉及多個不同學(xué)科內(nèi)容，包括產(chǎn)科、心內(nèi)科（肺高壓亞?？疲⑿耐饪?、風(fēng)濕免疫科、麻醉科、體外循環(huán)科以及新生兒科。一個有效的孕期管理離不開成熟的多學(xué)科團(tuán)隊合作，其中包括合理的孕前評估、全程心臟專科及產(chǎn)科監(jiān)護(hù)、全面的術(shù)前評估、熟練配合的手術(shù)操作、圍手術(shù)期胎兒監(jiān)護(hù)、有效的麻醉及體外循環(huán)控制、術(shù)后心臟監(jiān)護(hù)與調(diào)節(jié)以及分娩后的新生兒監(jiān)護(hù)。 5 妊娠合并PAH的靶向藥物治療 目前特異性擴(kuò)張肺血管藥物的研究是肺動脈高壓領(lǐng)域治療的熱點(diǎn)［16，25］。 PAH的相關(guān)靶向藥物包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑和前列環(huán)素類藥物。其中內(nèi)皮素受體拮抗劑及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑對胎兒有致畸作用，妊娠期間禁止使用?？稍谌焉锲谑褂玫脑敿?xì)藥物分類及以往的美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）妊娠期藥物安全分級見表6。5型磷酸二酯酶抑制劑中最常使用到的是西地那非。前列環(huán)素類藥物因為其對肺血管收縮有改善作用，已成為PAH臨床治療的一線用藥，目前臨床已開始使用可通過多種途徑給藥的曲前列尼爾并取得較好的臨床療效［26］。
PAH是一種明確有多個致病通路的疾病，藥物聯(lián)合治療較單藥治療效果更好。近年發(fā)布的多項隨機(jī)對照試驗結(jié)果提示，包括序貫聯(lián)合治療和起始聯(lián)合治療在內(nèi)的聯(lián)合治療方法均可顯著減少PAH患者臨床惡化事件的發(fā)生［27-29］。而2018年歐洲心臟病學(xué)會發(fā)布的妊娠期心血管疾病管理指南中，建議確診PAH的妊娠患者應(yīng)進(jìn)行起始聯(lián)合治療［15］。若心功能受損、肺血管阻力升高明顯，推薦西地那非與前列環(huán)素類藥物聯(lián)合應(yīng)用［30-31］。 對于肺動脈高壓合并心衰患者，建議強(qiáng)心、利尿、靶向藥物治療，而非擴(kuò)外周血管。最好聯(lián)合肺高壓亞?？漆t(yī)師進(jìn)行充分的肺高壓靶向藥物治療。如經(jīng)藥物治療后仍合并嚴(yán)重血流動力學(xué)異常、運(yùn)動耐量明顯降低以及右心功能衰竭的患者，可考慮行肺移植或心肺聯(lián)合移植。 綜上所述，妊娠合并肺動脈高壓因其病情嚴(yán)重、母兒并發(fā)癥多、猝死風(fēng)險高，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員高度重視。建議在具有資質(zhì)的心臟專科和產(chǎn)科團(tuán)隊的醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，以降低母兒死亡風(fēng)險。 |
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