2019年6月26日/醫(yī)麥客 eMedClub/---隨著諾華的Kymriah與kite的Yescarta相繼獲批上市，全球生物醫(yī)藥時代開啟。越來越多的企業(yè)和研究團(tuán)隊(duì)希望加快研究進(jìn)程，順利進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，直至最終獲得藥物批件。但是，隨著國家將基因療法納入GMP管理體系，并逐漸加強(qiáng)管控，如何完成符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的藥物/病毒載體的制備，便成為一個嚴(yán)峻課題。

質(zhì)言之，如何在GMP系統(tǒng)下生產(chǎn)用于CAR-T的慢病毒載體以及用于基因治療的腺相關(guān)病毒、腺病毒等載體；如何基于CAR-T產(chǎn)品無法除菌過濾的工藝特點(diǎn)，在絕對隔離A級環(huán)境下，完成病毒的除菌過濾和分裝并加以證明其合規(guī)性；如何從工藝過程控制上證明最終出廠產(chǎn)品是無菌的，均是免疫治療產(chǎn)品能否通過IND申報，并最終上市的關(guān)鍵。

基于此，宜明（北京）細(xì)胞生物科技有限公司推出全新C+A級（隔離器）GMP廠房，為國內(nèi)外企業(yè)提供IND申報的一站式服務(wù)，包括了工藝轉(zhuǎn)移、工藝開發(fā)、GMP病毒生產(chǎn)包裝、T細(xì)胞轉(zhuǎn)染及檢測，申報材料編寫等。

基因治療產(chǎn)品的生產(chǎn)過程是復(fù)雜而昂貴的，需要專有的廠房設(shè)施和設(shè)備，更加需要豐富的商業(yè)化病毒包裝經(jīng)驗(yàn)和雄厚的技術(shù)儲備。企業(yè)自建廠房需要大量的固定資產(chǎn)投入，還要面臨工藝放大等技術(shù)難題，這無疑會增加投入成本，延遲上市時間。故此，基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）與共享病毒、細(xì)胞研發(fā)技術(shù)平臺是當(dāng)前基因及細(xì)胞治療藥物注冊、商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)技術(shù)平臺，具有資質(zhì)的CDMO專業(yè)公司應(yīng)運(yùn)而生。

宜明細(xì)胞成立于2015年，專家團(tuán)隊(duì)來自哈佛大學(xué)、霍普金斯大學(xué)、馬里蘭大學(xué)、加拿大哥倫比亞大學(xué)（UBC）等國際知名院校的院士或研究員，在細(xì)胞治療及基因治療領(lǐng)域擁有十余年的產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)。近年來全面致力于臨床細(xì)胞治療技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用、為基因治療產(chǎn)業(yè)化提供整體解決方案，作為臨床級病毒生產(chǎn)的先行者之一，宜明細(xì)胞已經(jīng)開發(fā)出一套專用的高效系統(tǒng)，用于生產(chǎn)超高滴度慢病毒、腺相關(guān)病毒（AAV）載體。結(jié)合全新的GMP廠房，宜明細(xì)胞必將進(jìn)一步推動國內(nèi)幫助各基因治療企業(yè)加速研發(fā)進(jìn)程，降低研發(fā)生產(chǎn)成本，讓科技進(jìn)步早日造福國內(nèi)患者。

臨床級病毒生產(chǎn)有巨大的市場需求，但是要實(shí)現(xiàn)符合客戶需求的制品還是有非常大的挑戰(zhàn)，宜明細(xì)胞將如何滿足市場和監(jiān)管的要求，帶著這些疑問，近日，醫(yī)麥客高端訪談品牌《峰客》對宜明細(xì)胞首席技術(shù)官CTO、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院教授、博士生導(dǎo)師，國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者孫秀蓮博士進(jìn)行了獨(dú)家訪問。

宜明細(xì)胞首席技術(shù)官CTO、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院教授、博士生導(dǎo)師，國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者 ， 泰山學(xué)者特聘專家 ，加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士、博士后。先后師從法國國家醫(yī)學(xué)科學(xué)院外籍院士韓忠朝醫(yī)生和加拿大生命健康院士宋偉宏院士; 在國際著名雜志 Nature,Cell 等數(shù)十幾個雜志發(fā)表文章。

C+A的GMP設(shè)計(jì)是源于什么樣的考慮？

目前國內(nèi)外細(xì)胞及基因治療的GMP廠房相當(dāng)一部分廠家設(shè)計(jì)的為B+A，但是存在一個比較大的缺陷，即B+A廠房僅僅是相對A級，無法做到絕對的無菌。由于細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的特殊性，在生產(chǎn)、純化過程中，不可避免的會將部分的生產(chǎn)過程置于B級環(huán)境下生產(chǎn)，無法做到絕對的無菌，在一定程度上違反了無菌制備的原則。

孫秀蓮博士說：“宜明細(xì)胞嚴(yán)格按照國家法規(guī)的要求，結(jié)合生物制品生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)，引入無菌隔離器，使得質(zhì)粒、病毒載體、細(xì)胞轉(zhuǎn)染等核心生產(chǎn)步驟完全在A級環(huán)境下操作，實(shí)現(xiàn)絕對的無菌生產(chǎn)，全方位提高細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的安全性?！?/span>

對于病毒CDMO有需求的用戶最關(guān)注什么問題？隨著美國、歐洲多款細(xì)胞治療產(chǎn)品的獲批上市，國內(nèi)細(xì)胞及基因治療企業(yè)也在緊跟國際步伐。雖然治愈率日漸提高，但安全性仍然是細(xì)胞和基因治療藥品的一個至關(guān)重要的影響因素。作為細(xì)胞治療藥物核心的中間產(chǎn)品，對于質(zhì)粒載體、病毒載體生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品安全性控制就先的格外重要。為此CFDA、中檢院、中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會、藥典委員會等官方機(jī)構(gòu)出臺多個相應(yīng)法規(guī)指南規(guī)范此類產(chǎn)品研發(fā)。

孫秀蓮博士認(rèn)為企業(yè)關(guān)注的最核心問題主要體現(xiàn)在三個方面：

（1）整個生產(chǎn)過程中全部的耗材、試劑等要達(dá)到無菌、藥用級別，從根源控制產(chǎn)品的安全性；

（2）生產(chǎn)的核心生產(chǎn)過程要做到絕對的無菌，即絕對的A級環(huán)境生產(chǎn)，避免任何來源的污染；

（3）建立符合法規(guī)要求的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)

孫博士還特別指出，宜明細(xì)胞的用戶為細(xì)胞及基因治療企業(yè)，而最終的用戶為身患絕癥的患者，保證產(chǎn)品的絕對無菌、最大程度的安全性，即是對產(chǎn)品的負(fù)責(zé)，也是我們對于生命的敬畏。

如何做到不同類型的病毒有封閉和良好的質(zhì)量控制？

對于這樣的問題，孫秀蓮博士給出了宜明細(xì)胞三個非常重要的生產(chǎn)與質(zhì)控設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)：

（1）  不同類型的產(chǎn)品不可同時生產(chǎn)，宜明細(xì)胞有1條GMP質(zhì)粒、3條GMP病毒生產(chǎn)線、6條細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)線，每條線只能同時生產(chǎn)一個產(chǎn)品，從根源確保交叉污染的可能性；

（2）  清場及驗(yàn)證：宜明細(xì)胞按照生物制品的要求，建立了嚴(yán)格的清場程序及標(biāo)準(zhǔn)，每一批次病毒生產(chǎn)完畢后，嚴(yán)格按照程序進(jìn)行清場工作，并進(jìn)行設(shè)備的清潔驗(yàn)證進(jìn)一步減少交叉污染的可能性；

（3）  硬件及設(shè)施：宜明的GMP廠房通過無菌隔離器實(shí)現(xiàn)絕對的A級生產(chǎn)，同時人流、物流通道全部為單向流通道，避免了交叉污染的可能。

監(jiān)管對第三方外包平臺審評態(tài)度是什么？

這個條件是否讓客戶放心遞交IND申請和開展臨床試驗(yàn)？

現(xiàn)在我國實(shí)行上市許可持有人制度，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員、企業(yè)均可委托第三方外包平臺來生產(chǎn)。

孫秀蓮博士說：“宜明細(xì)胞可提供技術(shù)轉(zhuǎn)移服務(wù)、技術(shù)開發(fā)服務(wù)、完整的上市材料編寫服務(wù)，IND申報成功后，宜明細(xì)胞可以對客戶進(jìn)行生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移；客戶如果需要持續(xù)合作，宜明細(xì)胞可提供完整的材料編寫，注冊服務(wù)?！?/span>

臨床級病毒的成本很高，宜明細(xì)胞的優(yōu)勢是什么？

目前細(xì)胞及基因產(chǎn)品價格居高不下，與整個生產(chǎn)過程的成本高昂有很大的關(guān)系，而臨床級病毒載體的生產(chǎn)成本占據(jù)最大的比例，如何降低成本，生產(chǎn)出能讓患者用的起的藥物，是目前行業(yè)面臨的一個很大的難題。

宜明細(xì)胞的優(yōu)勢是采用C+A廠房設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)在絕對A級環(huán)境下的生產(chǎn)、灌裝，相較于B+A廠房，整個運(yùn)營成本大大降低，同時憑借我們在病毒載體的多年的研發(fā)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，多批次GMP病毒產(chǎn)品的成功放行經(jīng)驗(yàn)及技術(shù)積累，使得生產(chǎn)成本進(jìn)一步降低，在保證GMP病毒質(zhì)量符合國家法規(guī)要求的同時，對于成本的控制，是我們目前最大的優(yōu)勢，也解決了目前細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的一大難題.

中國細(xì)胞與基因治療的市場發(fā)展趨勢？

2018年全球估計(jì)有1800萬新增癌癥病例以及960萬癌癥死亡病例，而我國有新發(fā)病例數(shù)380.4萬例以及死亡病例229.6萬例，相當(dāng)于我國占據(jù)全球癌癥新發(fā)病人數(shù)的20%以上，市場迫切需要有突破性效果的治療產(chǎn)品，細(xì)胞與基因治療被認(rèn)為是最有希望的攻克癌癥的療法，未來市場發(fā)展廣闊。此外在罕見病、慢性病等領(lǐng)域，細(xì)胞與基因治療同樣表現(xiàn)出令人驚喜的效果，我國在慢性病領(lǐng)域同樣有著巨大的病患人群，因此我們非?？春弥袊?xì)胞與基因治療的市場發(fā)展趨勢。

QbD在產(chǎn)品注冊階段提供了更好的質(zhì)量控制策略以及市售應(yīng)該遵循的標(biāo)準(zhǔn)法定注冊狀態(tài)，良好的質(zhì)量管理體系可以降低CAT-T研發(fā)注冊、市售生產(chǎn)所缺乏證明的無菌要求。而共享細(xì)胞平臺可以加速細(xì)胞規(guī)范化注冊及生產(chǎn)活動，讓不具備上述要求的細(xì)胞與基因治療生物企業(yè)能更快且有效的完成產(chǎn)品注冊及商業(yè)化生產(chǎn)。因此，我們認(rèn)為QbD概念和共享細(xì)胞平臺應(yīng)該是未來我們國家的發(fā)展方向。