腫瘤是目前威脅人類健康的首要?dú)⑹帧＝陙砟[瘤免疫療法對于改善某些類型的腫瘤治療做出了突出的成績。靶向免疫檢查點(diǎn)PD-1和CTLA-4的抗體已經(jīng)作為治療黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌以及其他類型的實體瘤的標(biāo)準(zhǔn)策略。臨床數(shù)據(jù)顯示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma GBM）只有不多于10%的病人對免疫療法有效。近期，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)的Christopher M. Jackson? ?, John Choi 和Michael Lim在Nature Immunology上發(fā)表了題為Mechanisms of immunotherapy resistance:lessons from glioblastoma綜述，以GBM為例，總結(jié)了腫瘤免疫治療抵抗的機(jī)制?，F(xiàn)編譯如下，供讀者參考。多種標(biāo)志物包括細(xì)胞突變載量、DNA修復(fù)缺失以及檢查點(diǎn)配體表達(dá)情況這些都能夠評判病人是否能夠受益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。在2002年提出的模型'Three Es Hypothesis'系統(tǒng)總結(jié)了腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞在治療中的抵抗。腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性抵抗因素（intrinsic resistance）和外源性抵抗因素（adaptive resistance）都參與到這一過程中。腫瘤內(nèi)源性因素包括MAPK信號、PTEN突變以及WNT–β-catenin信號激活、IFN-γ信號激活等。外源性因素包括表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，腫瘤基質(zhì)增生阻礙免疫細(xì)胞浸潤。另一種分類是基于腫瘤對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。如果腫瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感則定義為“熱腫瘤—hot”，反之則為“冷腫瘤—cold”。腫瘤變“冷”的機(jī)制有多種：腫瘤抗原的缺失或者受到免疫細(xì)胞攻擊而快速缺失腫瘤抗原、迅速表達(dá)多種免疫檢查點(diǎn)配體和免疫抑制細(xì)胞因子。
綜合“Three Es”模型和“冷熱”腫瘤分類，臨床中腫瘤可分為四大類：
1. 內(nèi)外源因素抵抗性都低；
2. 內(nèi)源抵抗低外源抵抗高；
3. 內(nèi)源抵抗高外源抵抗低；
4. 內(nèi)外源抵抗都高。
臨床中黑色素瘤屬于第一種，約50%的病人對PD-1和CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療有效。GBM具有高度的內(nèi)源性抵抗機(jī)制和外源獲得性抵抗機(jī)制，屬于第四種，所以只有低于10%的病人對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療有效。臨床中第二和第三種腫瘤類型則有些模糊不清。第二種腫瘤治療最初有效，但會迅速獲得逃避機(jī)制，例如非小細(xì)胞肺癌，這個時間通常不到一年。第三種腫瘤本身炎癥水平較低，不能產(chǎn)生較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)。前列腺癌屬于這種類型，腫瘤組織中免疫細(xì)胞浸潤少，對免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)性較差。然而如果將疫苗和抑制劑聯(lián)合治療則能夠提高治療效果，這也表明一旦提高了免疫反應(yīng)，前列腺癌對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)性會得到提高。如果聯(lián)合了腫瘤“冷熱”的分類，則更能系統(tǒng)的理解“Three Es”分類。本綜述以GBM為例，闡述了目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤免疫治療抵抗機(jī)制。 膠質(zhì)瘤（Glioma）起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的支持細(xì)胞——膠質(zhì)細(xì)胞，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）屬于膠質(zhì)瘤中最嚴(yán)重的一種，為IV級。GBM在美國的發(fā)病率為十萬分之三。常規(guī)的治療方法包括切除和放化療。病人的平均生存率僅為15個月，五年生存率少于5%。GBM具有其他惡性腫瘤的分子特點(diǎn)，也包含有獨(dú)特的特點(diǎn)。GBM很少向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，被完全切除的GBM會在臨近的腦組織中復(fù)發(fā)。放化療能夠延長病人壽命，但是會出現(xiàn)放化療抵抗的腫瘤細(xì)胞。膠質(zhì)瘤腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是治療抵抗的來源。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞具有強(qiáng)大的DNA修復(fù)和分化為基質(zhì)和血管的能力，獲得了放化療抵抗。由于GBM腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性和分子可塑性，造成GBM沒有合適的治療靶點(diǎn)。對比原位和復(fù)發(fā)的腫瘤組織發(fā)現(xiàn)約90%的分子的表達(dá)都會在復(fù)發(fā)部位變化?；贕BM的這些特點(diǎn)，腫瘤免疫治療有望克服以上這些特點(diǎn)。T細(xì)胞通過識別抗原不斷的腫瘤組織中累積，精準(zhǔn)進(jìn)行細(xì)胞毒性功能，并形成記憶T細(xì)胞，抑制腫瘤的生長。一些實驗性數(shù)據(jù)顯示免疫治療能夠促進(jìn)GBM的治療，但是還尚未應(yīng)用于臨床。配對研究原位GBM和復(fù)發(fā)的GBM組織也能夠進(jìn)一步揭示獲得性的抵抗機(jī)制。中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有獨(dú)特的免疫環(huán)境。中樞神經(jīng)系統(tǒng)被認(rèn)為是一個免疫豁免的組織。接下來的研究卻表明大腦也是個具有免疫系統(tǒng)的組織。但是大腦的免疫水平處在動態(tài)變化中。在基礎(chǔ)水平中，大腦中的免疫系統(tǒng)處于休眠狀態(tài)。大腦中防御系統(tǒng)的第一道防線是血腦屏障和組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞。血腦屏障是由一系列的細(xì)胞組成的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。血腦屏障由星形膠質(zhì)細(xì)胞支持的內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接組成，能夠阻止親水的大分子擴(kuò)散，不能夠阻止親水的小分子和葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)的進(jìn)入，所以大腦對炎癥的耐受性比較差。在靜息狀態(tài)下，外周免疫細(xì)胞都排除在中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外。在發(fā)育時，髓系來源細(xì)胞進(jìn)入大腦，分化為小膠質(zhì)細(xì)胞，是大腦中的首要免疫細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞占大腦總細(xì)胞數(shù)的10%，監(jiān)視大腦組織，清除腦中碎片以促進(jìn)神經(jīng)突觸功能和神經(jīng)系統(tǒng)可塑性。小膠質(zhì)細(xì)胞在獲得性免疫系統(tǒng)的功能尚不清楚。T細(xì)胞如果能夠進(jìn)入CNS，大腦中的抗原也呈現(xiàn)出耐受狀態(tài)。CNS能夠調(diào)整成一種維持神經(jīng)元的功能，并降低不必要的炎癥反應(yīng)。在炎癥狀態(tài)下，外周免疫系統(tǒng)由干擾素誘導(dǎo)的細(xì)胞因子會通過血腦屏障而進(jìn)入大腦。1787年的一項研究表明大腦中沒有淋巴系統(tǒng)，盡管最近的研究表明大腦中存在淋巴管。中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周免疫系統(tǒng)的神經(jīng)聯(lián)系一直是有爭議的焦點(diǎn)。最新的研究證據(jù)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在淋巴系統(tǒng)。血液中注射放射性的白蛋白能夠進(jìn)入大腦、頸淋巴管以及嗅覺神經(jīng)周圍。后續(xù)的報道也發(fā)現(xiàn)抗原遞呈細(xì)胞也走相同的路線。并且在2015年報道了大腦中的硬腦膜靜脈竇與傳統(tǒng)的淋巴管結(jié)構(gòu)非常相似。這些結(jié)構(gòu)的功能尚不清楚，并且對于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的炎癥性疾病，這些結(jié)構(gòu)能否成為治療靶點(diǎn)還未有報道。研究的較為清楚的就是無論是大腦內(nèi)部的免疫細(xì)胞還是外周免疫細(xì)胞都密切監(jiān)視著大腦中的抗原。一旦出現(xiàn)危險信號，外周免疫細(xì)胞會穿過血腦屏障，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。這些也為腦腫瘤的免疫治療提供基礎(chǔ)。毫無疑問，我們可以用免疫方法治療惡性大腦腫瘤，但是在治療過程中將抗腫瘤免疫反應(yīng)引入到腦腫瘤中這一過程極具挑戰(zhàn)性。其實有不少研究表明，GBM中也不是完全沒有免疫反應(yīng)。一個包含有284名膠質(zhì)瘤病人的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中浸潤的CD4+的T細(xì)胞與CD8+的T細(xì)胞的比例與病人的生存率呈負(fù)相關(guān)。惡性程度高的膠質(zhì)瘤含有的FoxP3陽性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞高于惡性程度低的膠質(zhì)瘤。利用nivolumab治療GBM后，GBM出現(xiàn)了高度突變，導(dǎo)致治療耐受也表明，GBM對免疫治療的反應(yīng)同其他實體瘤類似。在研究中也發(fā)現(xiàn)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑或者DC疫苗以及CAR-T會激發(fā)腦腫瘤中的免疫反應(yīng)。另一方面，GBM也會利用CNS的位置和系統(tǒng)優(yōu)勢而動用多種免疫抑制機(jī)制。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)都表明GBM能夠被免疫系統(tǒng)識別并且易受免疫攻擊，但是GBM本身具有多種方法逃避外界免疫壓力。這些方法包括在其他實體瘤中觀察的，也包括由于CNS的位置所具有的獨(dú)特的方法。接下來文章會系統(tǒng)闡述在GBM中誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的阻礙機(jī)制以及獲得性免疫治療抵抗的機(jī)制。GBM會在治療的各個階段獲得抵抗特性，這也讓GBM成為一個研究腫瘤逃避免疫治療的極佳的模型。內(nèi)源抵抗無論是腫瘤之間還是腫瘤組織內(nèi)部，GBM都具有高度的異質(zhì)性，這些不同的突變都會實實在在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。為了進(jìn)一步探究和對GBM的分子和臨床特點(diǎn)進(jìn)行分類，CGAT（The Cancer Genome Atlas）將GBM分為四種類型：前神經(jīng)（proneural）、神經(jīng)型（neural）、經(jīng)典型（classical）和間充質(zhì)型（mesenchymal）。其中經(jīng)典亞型是通過含有EGFR突變來定義的。神經(jīng)亞型GBM會表達(dá)神經(jīng)元相關(guān)的基因。前神經(jīng)類型GBM則會高表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子SOX2和OLIG2以及PDGFRA。而間充質(zhì)亞型GBM會發(fā)生NF1突變。這樣的分類方法只是一個探究GBM生物學(xué)的開始。進(jìn)一步的研究還在改寫著這個分類，特別是GBM腫瘤內(nèi)高度的異質(zhì)性。有一個研究發(fā)現(xiàn)在11個GBM的不同區(qū)域中，不同的分子類型存在于同一個腫瘤中。這樣的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性是對多種治療抵抗的分子基礎(chǔ)。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性也是針對GBM的免疫治療能夠有效發(fā)揮作用的頑固障礙。免疫治療摧毀了治療敏感的細(xì)胞，治療抵抗的細(xì)胞會迅速生長起來。分子的異質(zhì)性也是GBM重要的內(nèi)源性抵抗的機(jī)制。如果其他腫瘤免疫治療可以比喻“戰(zhàn)場”的話，那么對于GBM的腫瘤免疫治療則更像是“游擊戰(zhàn)”。適應(yīng)性免疫應(yīng)答如果需要達(dá)到選擇性消滅腫瘤細(xì)胞而不累及正常腦組織則需要特殊性的靶點(diǎn)。這樣的靶點(diǎn)需要表達(dá)在大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞上，而不是正常組織細(xì)胞上，并且靶點(diǎn)對于腫瘤的生長和存活比較關(guān)鍵，這樣能避免基因編輯造成的免疫攻擊逃避。有一些研究已經(jīng)表明在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌中一些抗原已經(jīng)能夠作為腫瘤對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感的標(biāo)志，但是如果是由化療誘導(dǎo)的抗原則不會有類似的效應(yīng)。在另外的研究中則繪制了腫瘤中的抗原圖譜，這個腫瘤抗原圖譜基于MHC分子結(jié)合的親和性和T細(xì)胞的識別性，該圖譜能夠預(yù)測接受PD-1靶向抗體治療的小細(xì)胞肺癌和接受CTLA-4靶向抗體治療的黑色素瘤的病人的生存情況。另外有研究發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量的腫瘤抗原特別是能夠模擬微生物的抗原表位能夠提高治療效果，而單單提高腫瘤抗原的數(shù)量則不能達(dá)到促進(jìn)效果。這些數(shù)據(jù)都表明腫瘤抗原的類型而不是數(shù)量是促進(jìn)腫瘤免疫治療效果的關(guān)鍵。由于GBM腫瘤內(nèi)高度的分子異質(zhì)性，這也給分辨有效的腫瘤抗原提高了難度。目前研究的較多的腫瘤抗原是EGFR截短的三型異構(gòu)體，這個腫瘤抗原在11%的確診的GBM中高表達(dá)，在19%的GBM中表達(dá)。以往一項研究發(fā)現(xiàn)基于14個氨基酸肽段的疫苗（rindopepimut）對于82%的不表達(dá)EGFR三型異構(gòu)體的復(fù)發(fā)GBM安全有效。但是接下來的臨床試驗卻發(fā)現(xiàn)早期的免疫治療的勝利卻預(yù)示著腫瘤后面會逃避治療，這也導(dǎo)致臨床實驗被停止。針對GBM的多價疫苗也正處于臨床試驗階段，這些疫苗通過靶向多種抗原而致力于減少腫瘤的免疫逃逸。然而這些抗原還沒有經(jīng)過仔細(xì)的研究其有效性。利用高通量測序的方法計算T細(xì)胞抗原受體和抗原表位能夠預(yù)測一些高效抗原和病人特異性的腫瘤抗原。這項技術(shù)結(jié)合精準(zhǔn)疫苗或許能夠克服GBM腫瘤內(nèi)異質(zhì)性帶來的內(nèi)源性因素治療抵抗。這些正在進(jìn)行的技術(shù)摸索也需要更多的數(shù)據(jù)支持才能確定是否能夠全球推廣。另一種潛在的替代方法使將高效的腫瘤抗原原位引入GBM中。改造后的溶瘤病毒能夠特異性攻擊腫瘤細(xì)胞，這一過程造成腫瘤細(xì)胞死亡以及腫瘤抗原漏出，促進(jìn)二次免疫反應(yīng)。一期和二期溶瘤病毒針對GBM的臨床實驗研究發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。溶瘤病毒的應(yīng)用會提高CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤，降低免疫檢查點(diǎn)TIM-3的表達(dá)。機(jī)制上的研究表明，溶瘤病毒（poliovirus PVSRIPO）攻擊腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞中病原和損傷相關(guān)模式識別分子和腫瘤抗原釋放，激活樹突狀細(xì)胞和一型干擾素反應(yīng)。盡管溶瘤病毒治療GBM的臨床有效性還需要更多的臨床實驗來證明，但是目前的數(shù)據(jù)表明對付“冷”腫瘤，可以引入有效的腫瘤抗原來激發(fā)免疫反應(yīng)。免疫抑制免疫系統(tǒng)失能是在大腦腫瘤中應(yīng)用免疫治療的最主要的障礙。2011年的一項報道表明約73%的接受放療和替莫挫胺的GBM病人每立方厘米的腫瘤內(nèi)的CD4+T細(xì)胞少于300個。基礎(chǔ)研究顯示不依賴于GBM的病理類型，顱內(nèi)的腫瘤都會誘導(dǎo)針對大腦腫瘤抗原的系統(tǒng)性的免疫抑制。用黑色素瘤細(xì)胞上的腫瘤抗原表達(dá)在腦癌、側(cè)腹部腫瘤或者肺癌，隨后將表達(dá)特異性針對腫瘤抗原的TCR的CD8+T細(xì)胞過繼回輸。檢測免疫反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，只有腦癌的腫瘤模型出現(xiàn)了系統(tǒng)性免疫抑制反應(yīng)，刪除或者損傷對于腫瘤抗原的細(xì)胞毒性反應(yīng)。這個現(xiàn)象在人樣本中的其他病理類型的GBM也得到了印證。實驗顯示阻止了S1P1的內(nèi)化和聯(lián)合CD137激動劑能夠恢復(fù)循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)量。治療性的免疫抑制作用是另一個需要考慮的因素。替莫挫胺會消除PD-1抑制劑的作用，阻礙了效應(yīng)性的記憶T細(xì)胞產(chǎn)生。用來治療GBM患者腦水腫的皮質(zhì)類固醇，但是皮質(zhì)類固醇所導(dǎo)致的免疫效應(yīng)還存在爭議。因為皮質(zhì)類固醇會導(dǎo)致免疫抑制。 以上提到的數(shù)據(jù)講述了克服內(nèi)源性抵抗的兩個問題。首先需要一個合適的腫瘤抗原靶點(diǎn)，其次GBM腫瘤內(nèi)免疫抑制需要克服。如果攻克了GBM免疫基礎(chǔ)水平低的問題，中樞神經(jīng)細(xì)胞也可以誘導(dǎo)系統(tǒng)免疫反應(yīng)。如果內(nèi)源性都抵抗問題得到解決，那么外源性抵抗機(jī)制是免疫治療GBM的另一個絆腳石。外源抵抗 免疫系統(tǒng)能夠攻擊腫瘤細(xì)胞，并且不會引起自身免疫反應(yīng)是腫瘤治療史上最有影響力的發(fā)現(xiàn)。盡管免疫檢查點(diǎn)分子能在多種實體瘤中檢測得到，在免疫應(yīng)激中這些免疫抑制信號通路能夠高表達(dá)。黑色素瘤中PD-1的配體PD-L1和PD-L2能夠通過γ干擾素誘導(dǎo)的JAK-STAT信號激活表達(dá)。在腫瘤中如果存在能夠被測出的基礎(chǔ)水平的炎癥反應(yīng)，那么給予免疫檢查點(diǎn)靶向抗體則能夠促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)的發(fā)揮。靶向PD-1和CTLA-4的抗體能夠激發(fā)級別程度高的黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌以及腎細(xì)胞癌和其他腫瘤的抗腫瘤免疫。然而有一大部分這些類型的腫瘤病人并不能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益。其他類型的免疫檢查點(diǎn)像TIM-3在腫瘤獲得PD-1抑制劑治療耐藥后會發(fā)生高表達(dá)。在動物模型中聯(lián)合應(yīng)用PD-1和TIM-3的抗體則會提高治療效率。基于以上的數(shù)據(jù)支持，目前臨床致力于通過聯(lián)合其他靶點(diǎn)抗體以克服PD-1或者CTLA-4靶向抗體治療耐藥問題。目前這種策略是否能夠適用于GBM的治療尚不清楚。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的療效能夠通過檢測腫瘤抗原而預(yù)測。一旦腫瘤抗原被識別，什么類型的細(xì)胞被耗竭或者被激活尚不清楚。所以一個最基礎(chǔ)的問題還亟需解決就是GBM到底有多“冷”。一些研究表明GBM浸潤的T細(xì)胞表達(dá)多種免疫檢查點(diǎn)，并且處于一種類似于慢性病毒感染的耗竭狀態(tài)。盡管GBM中的免疫細(xì)胞耗竭非常嚴(yán)重，但這個也不是獨(dú)一無二的，對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療不敏感的腫瘤也存在類似的現(xiàn)象。有報道發(fā)現(xiàn)存在高突變的GBM能夠提供有效的腫瘤抗原，能夠受益于PD-1抑制劑的治療。這個報道也表明如果內(nèi)源性抵抗能夠克服，外源性抵抗機(jī)制也能夠跟其他“冷”腫瘤一樣得到解決。在GBM模型中，聯(lián)合應(yīng)用PD-1和TIM-3靶向抗體能夠提高治療效果。研究其他類型的免疫檢查點(diǎn)的數(shù)量正在逐年增加。其他的免疫檢查點(diǎn)會是什么功能，它們是多余的，還是和其他免疫檢查點(diǎn)功能一樣或者是具有獨(dú)一無二的免疫抑制功能？結(jié)合其他的標(biāo)志物，例如表達(dá)在腫瘤細(xì)胞或者腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)配體也能夠揭示GBM特異性的免疫抑制特性。髓系細(xì)胞在切除GBM的組織中存在大量的髓系來源的細(xì)胞，已經(jīng)成為了研究的焦點(diǎn)。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞TAM通過多種途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，包括促進(jìn)基因組不穩(wěn)定性，支持腫瘤干細(xì)胞以及促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換和通過免疫檢查點(diǎn)配體表達(dá)來抑制抗腫瘤適應(yīng)性免疫應(yīng)答。GBM募集TAM，并且促進(jìn)其向抗炎癥的M2方向極化。膠質(zhì)瘤細(xì)胞的代謝產(chǎn)物kynurenine通過激活轉(zhuǎn)錄因子AHR來促進(jìn)TAM的募集和極化。AHR也是一個評判預(yù)后的獨(dú)立的標(biāo)志物，用來代表髓系基因表達(dá)的豐度。GBM中的淋巴細(xì)胞較少，但是腫瘤間質(zhì)中的TAM能夠判斷臨床治療的反應(yīng)性。針對TAM采取的是治療策略是阻止外周單核細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，阻礙小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫抑制功能以及促進(jìn)TAM重編程向抑制腫瘤的M1表型。抑制CCR2和CCL2能夠降低TAM的密度以及能夠有效地促進(jìn)治療效率。細(xì)胞因子CSF-1能夠促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞和TAM的功能和存活，抑制它的受體CSF-1R能夠抑制GBM的進(jìn)展。在實驗中利用CSF-1R的靶向抗體能夠極大的抑制腫瘤，然而后期會因為PI3K的信號激活而導(dǎo)致50%的腫瘤復(fù)發(fā)。細(xì)胞因子IL-12能夠?qū)⒕奘杉?xì)胞從促腫瘤的表型轉(zhuǎn)變?yōu)橐种颇[瘤的表型。納米顆粒能夠有效地將IL-12輸送到腫瘤微環(huán)境中。在GBM中，利用CD47的靶向抗體能夠?qū)⑿∧z質(zhì)細(xì)胞和TAM重編程為M1方向的巨噬細(xì)胞，吞噬腫瘤細(xì)胞。盡管這些策略是否能夠促進(jìn)GBM腫瘤治療還尚不清楚，但是清楚的是單核細(xì)胞代表了一種以前未被重視的一群免疫細(xì)胞。抗原遞呈是溝通固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁。樹突狀細(xì)胞能夠?qū)NS的抗原運(yùn)輸?shù)缴顚拥念i淋巴結(jié)。前面已經(jīng)介紹過，CNS中的抗原改造過的CD8+T細(xì)胞是免疫耐受性的表型。DC是否能夠參與這個過程還未可知。但是靶向DC細(xì)胞確實能夠提高GBM的臨床治療效率。獲得性抵抗GBM能夠用多種方法獲得治療抵抗。GBM免疫治療的焦點(diǎn)是淋巴細(xì)胞，但是GBM中浸潤的淋巴細(xì)胞非常少，并且表達(dá)多種免疫檢查點(diǎn)。這也是免疫治療GBM收不到良好效果的原因。聯(lián)合多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療方法是否能夠進(jìn)入臨床還未可知。髓系來源的細(xì)胞是獲得治療抵抗的重要媒介，這個靶點(diǎn)還承載著治療的希望。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用于更多的腫瘤病人，第三種抵抗機(jī)制也就出現(xiàn)了。這種抵抗機(jī)制是在免疫壓力下發(fā)生的基因突變。這些適應(yīng)性應(yīng)答會產(chǎn)生內(nèi)源性抵抗，導(dǎo)致后期治療失敗。對接受過免疫治療并獲得治療抵抗的四名非小細(xì)胞肺癌的病人的抗原譜分析發(fā)現(xiàn)有些抗原發(fā)生丟失。類似的免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的相互作用在黑色素瘤細(xì)胞中也有觀察到。針對治療產(chǎn)生了免疫治療抵抗的“熱”腫瘤，焦點(diǎn)集中在篩選高質(zhì)量的腫瘤抗原。如果這個方法有效，也能夠?qū)⑦@些腫瘤抗原應(yīng)用于克隆出攜帶與這些抗原結(jié)合的TCR的效應(yīng)T細(xì)胞來克服獲得性治療抵抗。然而那些免疫反應(yīng)較低的腫瘤獲得性抵抗的機(jī)制還不清楚。目前GBM的免疫治療還存在強(qiáng)度較大的內(nèi)源性和獲得性治療抵抗。有研究對66名PD-1靶向抗體治療后復(fù)發(fā)的GBM病人進(jìn)行研究。他們發(fā)現(xiàn)17名病人的GBM組織切除的界面上的免疫反應(yīng)作為治療的基礎(chǔ)。能夠?qū)γ庖咧委熥龀鰬?yīng)答的病人存在MAPK信號的激活，而不應(yīng)答的病人則存在PTEN的突變。能夠?qū)γ庖咧委熥龀鰬?yīng)答和不應(yīng)答的病人的生存率雖然有差別，但差別較小，從14.3月到10.1月的區(qū)別。GBM的程度較高的腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性造成的GBM的獲得性治療抵抗一點(diǎn)也不驚訝?？偨Y(jié)這些數(shù)據(jù)也表明攻克獲得性抵抗是促進(jìn)GBM的免疫治療效果的可靠的出路。 總結(jié)將免疫治療應(yīng)用于臨床腫瘤極大地提高了惡性程度高的腫瘤的治療效率。這些進(jìn)步的取得是靠免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用。但是仍然有超過50%的病人不能從這種方法中獲益?，F(xiàn)在腫瘤免疫治療關(guān)注的焦點(diǎn)是克服多種類型的抵抗機(jī)制。針對GBM的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在抗腫瘤治療的各個階段都會產(chǎn)生抵抗。增加腫瘤免疫治療的效果不僅需要打破免疫耐受，產(chǎn)生免疫反應(yīng)的抗原，也需要圍繞腫瘤細(xì)胞不斷適應(yīng)治療獲得的逃避機(jī)制展開研究。更多的研究需要投入到認(rèn)識腫瘤和免疫系統(tǒng)的相互作用中，GBM或許能夠為此引路。
