淺談三代EGFR-TKI的前世今生

小小學(xué)習(xí)室001 2019-11-18

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肺癌是全球癌癥死亡的主要原因。多數(shù)診斷為晚期(局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病)。其中非小細胞肺癌（NSCLC）患者5年的存活率低于5%，在過去幾年中，人們發(fā)現(xiàn)，腫瘤的生長與表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤細胞中的過度表達相關(guān)，并且北美和歐洲患者EGFR突變的發(fā)生率占10-17％，亞洲國家占30％-50％。基于此，第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)誕生了，對突變基因的檢測也表明了個性化醫(yī)療時代的到來，晚期NSCLC的治療方式從此發(fā)生了重大變化。

第一代EGFR-TKI

厄洛替尼(特羅凱)、吉非替尼(易瑞沙，ZD1839)、凱美納等屬于第一代的EGFR-TKI靶向藥，即表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。當EGFR基因上外顯子18、19、20、21中發(fā)生突變，特別是外顯子19、21發(fā)生突變時，會造成腫瘤細胞無限增殖。這種現(xiàn)象過去稱為驅(qū)動基因活化突變，現(xiàn)在叫做基因敏感突變。這些藥物就是專門針對外顯子19、21發(fā)生突變進行治療。研究結(jié)果表明，使用一代EGFR-TKI治療的中位無進展生存期約為9.7-13個月。其中在厄洛替尼的一項Ⅲ期臨床試驗中，厄洛替尼的PFS長達13.1個月，對比化療有了8.5個月的延長。并且還可有效延緩或治療腦轉(zhuǎn)移。同時這三種藥物的臨床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹瀉和無食欲，這些副作用的根本原因都是因為藥物不僅抑制肺癌中突變的EGFR蛋白，也能抑制正常細胞的EGFR功能。

第二代EGFR-TKI

第二代EGFR-TKI靶向藥有兩種，一種是已經(jīng)上市的阿法替尼，另一種叫達克替尼。第二代的靶向藥也是作用在EGFR基因上的。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EGFR的G719X、L861Q和S768I這些突變位點，他們對阿法替尼反應(yīng)率較好，但是其他的突變位點對應(yīng)阿法替尼的反應(yīng)率不是很理想。另外，阿法替尼對T790M突變和20外顯子插入突變的控制效果也不是很好。在臨床實際運用過程中，其療效并沒有優(yōu)于第一代的靶向藥，而且相對而言第二代靶向藥的副作用更大。更重要的是，第一代靶向藥出現(xiàn)耐藥后，第二代EGFR-TKI靶向藥也不能克服耐藥，所以現(xiàn)在第二代的靶向藥臨床運用并不廣泛。

阿法替尼

第三代EGFR-TKI

第一、二代靶向藥物雖然療效顯著，但2/3的患者都會在使用藥物1-2年出現(xiàn)抗藥性，并且50%~60%的患者的EGFR抑制劑耐藥與T790M突變有關(guān)。奧希替尼（泰瑞沙）作為具有代表性的第三代EGFR-TKI是首個針對EGFR T790M突變的肺癌藥物，能靶向非小細胞肺癌的EGFR基因突變（包括18，19，21突變）和EGFR-TKI獲得性耐藥（T790M），F(xiàn)LAURA 研究數(shù)據(jù)顯示使用奧希替尼治療PFS為18.9個月，相較于標準療法提高了8.7個月。同時在今年的NCCN指南中，奧希替尼也與其他4種EGFR-TKI成為了EGFR突變晚期肺癌患者的一線治療藥物。盡管奧希替尼解決了T790M突變導(dǎo)致的一、二代TKIs耐藥，但應(yīng)用一段時間之后，再次發(fā)生的耐藥仍然是一個不可避免的問題，目前關(guān)于奧希替尼耐藥機制與新位點的突變的對抗手段也尚處于研究中，還需要我們拭目以待。