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特約撰稿專家  金美玲 主任醫(yī)師 博士生導師 復旦大學附屬中山醫(yī)院 肺功能室主任 呼吸與危重醫(yī)學科氣道疾病亞專科主任 中國醫(yī)師協(xié)會變態(tài)反應分會副會長 中國罕見病聯(lián)盟呼吸病學分會副主委 上海醫(yī)學會呼吸分會哮喘學組副組長 中國醫(yī)藥教育協(xié)會慢性氣道疾病分會常委 中國研究型醫(yī)院學會罕見病分會理事 上海醫(yī)師協(xié)會整合醫(yī)學分會委員 在哮喘、慢阻肺等慢性氣道疾病及淋巴管肌瘤病等呼吸罕見病方面有深入研究。承擔十三五科技部國家重大慢性非傳染性疾病防控研發(fā)項目子課題、國家自然基金及多項省部級科研項目。以第一或通訊作者發(fā)表論文 100 余篇，參與編寫著作數(shù)十部。指導碩士及博士研究生 20 余名。 導 讀 支氣管哮喘（哮喘）通常以慢性氣道炎癥為特征 [1,2]，抗炎治療在哮喘治療中有著重要意義。糠酸氟替卡松（FF）是一種新型的吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS），在抗炎方面有哪些優(yōu)勢？糠酸氟替卡松和維蘭特羅聯(lián)合治療哮喘，又能呈現(xiàn)怎樣的效果呢？ 抗炎治療——哮喘治療的基石 氣道炎癥與哮喘的發(fā)作密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn) [3]，哮喘患者的血液中嗜酸性粒細胞數(shù)量越多，患者哮喘發(fā)作的頻率越高；提示氣道炎癥反應越嚴重，患者越容易哮喘發(fā)作。 抗炎藥物可減輕氣道炎癥，降低氣道高反應性，在臨床上可作為哮喘的治療藥物。 我國《支氣管哮喘防治指南（2016 年版）》 [2]推薦，糖皮質(zhì)激素是最有效的控制哮喘氣道炎癥的藥物，吸入為首選途徑，吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）局部抗炎作用強，藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較小，全身性不良反應較少 [2]。 GINA2019 [1]指出規(guī)律使用 ICS 是哮喘治療的基石。那么，糠酸氟替卡松作為一種 ICS，在抗炎治療中有哪些優(yōu)勢呢？ 糠酸氟替卡松——更強抑制炎癥因子，持久抗炎 由于 17α糠酸基團的結(jié)構(gòu)存在，糠酸氟替卡松（FF）與糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合更完全 [4]。因此，與其他糖皮質(zhì)激素相比，糠酸氟替卡松顯示出更強的受體親和力。有文獻對比了多種糖皮質(zhì)激素在體外試驗中的受體親和力 [5]，結(jié)果顯示，糠酸氟替卡松相對受體親和力明顯高于丙酸氟替卡松（FP）和布地奈德（圖 1）。  圖 1. 糖皮質(zhì)激素與受體的相對親和力 另一項研究 [6]通過對人肺上皮細胞體外培養(yǎng)，分別給予多種糖皮質(zhì)激素干預（糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、布地奈德等有效成分），來檢測各種糖皮質(zhì)激素對核因子-κB（NF-kB）、脂多糖誘導的腫瘤壞死因子（LPS-TNF）等炎癥因子生成的抑制作用強度。 結(jié)果顯示，糠酸氟替卡松相比丙酸氟替卡松和布地奈德更強抑制 NF-kB 和 LPS-TNF 釋放（圖 2）。  圖 2. 糖皮質(zhì)激素對炎癥因子生成的抑制作用強度 如上所述，糠酸氟替卡松有更強的抗炎作用。 糖皮質(zhì)激素受體核轉(zhuǎn)位是糖皮質(zhì)激素發(fā)揮作用的基本和必要因素。一項體外研究 [7]對比了糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松（FP）可持續(xù)誘導糖皮質(zhì)激素受體核轉(zhuǎn)位的時間，結(jié)果顯示糠酸氟替卡松可持續(xù) 30 小時誘導糖皮質(zhì)激素受體核轉(zhuǎn)位，抗炎作用更持久。 該特性在人體試驗中得到了進一步驗證。有研究 [8]對 FF/VI 100/25ug 停藥后可提供的抗炎作用的持續(xù)時間做了研究，結(jié)果顯示， FF/VI 100/25ug 一日一次連續(xù)用藥 14 天后停藥，顯著的抗炎作用仍可持續(xù) 3 天。 通過上述的研究可以看出，糠酸氟替卡松是一種強效且長效的 ICS，為哮喘抗炎治療提供了更好的選擇。在哮喘的治療中，常將 ICS 和長效 β2 受體激動劑 (LABA) 聯(lián)合使用。 GINA 2019 [1]指出 ICS/LABA 是中重度哮喘的首選控制藥物。那么糠酸氟替卡松聯(lián)合維蘭特羅治療哮喘，效果如何呢？ 索爾福德肺健康研究（SLS 研究）結(jié)果顯示：糠酸氟替卡松/維蘭特羅 (FF/VI) 較一天多次的 ICS/LABA，哮喘控制改善提高 25% 支氣管擴張劑是 COPD 管理的基石，可以改善臨床癥狀和肺功能，與 ICS 強強聯(lián)合，即糖皮質(zhì)激素 長效支氣管擴張劑復合制劑 (ICS/LABA) 治療，能達到最理想的防治效果。 一項發(fā)表在 The Lancet 上的真正模擬臨床實踐的 RCT 研究——索爾福德肺病研究（Salford Lung Study ClinicalTrials，SLS）結(jié)果顯示 [9]，癥狀性哮喘患者起始治療采用糠酸氟替卡松/維蘭特羅對哮喘控制的改善優(yōu)于常規(guī)治療（ICS 或其他 ICS/LABA）。 針對哮喘控制測試評分（ACT）基線< 20 的患者進行主要有效性分析。在主要有效性分析人群中，24 周時，糠酸氟替卡松/維蘭特羅組成為應答者（ACT 評分 ≥ 20 或較基線增加 ≥ 3）的比例顯著高于常規(guī)治療組（71% vs 56%；OR：2， 95%CI：1.70 - 2.34；P < 0.0001）。這種獲益在所有亞組中均保持一致。 24 周時，糠酸氟替卡松/維蘭特羅組和其他 ICS/LABA 常規(guī)治療亞組的應答者比例分別為 70% 和 56%，即糠酸氟替卡松/維蘭特羅 (FF/VI) 較一天多次的 ICS/LABA，哮喘控制改善提高 25%（OR:1.95, 95% CI 1.60～2.38）。 糖皮質(zhì)激素是控制哮喘氣道炎癥的有效藥物?？匪岱婵ㄋ墒翘瞧べ|(zhì)激素的一種，可與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合更完全，且抗炎作用更持久。臨床研究顯示糠酸氟替卡松/維蘭特羅較一天多次的 ICS/LABA，哮喘控制改善提高 25%。期待糠酸氟替卡松/維蘭特羅未來能夠得到更廣泛的應用，惠及更多患者。  掃碼答題，看看知識點都掌握了嗎？ 參考文獻： [1] GINA 2019 https:///pocket-guide-for-asthma-management-and-prevention/ [2] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組. 支氣管哮喘防治指南（2016 年版）.中華結(jié)核和呼吸雜志，2016, 39(9): 675-97. [3] Tran T N, Khatry D B, Ke X, et al. High blood eosinophil count is associated with more frequent asthma attacks in asthma patients[J]. Annals of Allergy Asthma & Immunology, 2014, 113(1): 19-24. [4] Biggadike K, Bledsoe RK, Hassell AM, et al. X-ray crystal structure of the novel enhanced-affinity glucocorticoid agonist fluticasone furoate in the glucocorticoid receptor-ligand binding domain. J Med Chem, 2008, 51(12): 3349-52. [5] Valotis A, H?gger P. Human receptor kinetics and lung tissue retention of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate. Respir Res, 2007, 8: 54. [6] Salter M, Biggadike K, Matthews JL, et al. Pharmacological properties of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate in vitro and in an in vivo model of respiratory inflammatory disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2007, 293(3): L660-7. [7] Rossios C, To Y, To M, et al. Long-acting fluticasone furoate has a superior pharmacological profile to fluticasone propionate in human respiratory cells. Eur J Pharmacol, 2011, 670(1): 244-51. [8] Bardsley G et al. Resp Res 2018; 19:133 [9] Woodcock A , J?rgen Vestbo, Bakerly N D , et al. Effectiveness of fluticasone furoate plus vilanterol on asthma control in clinical practice: an open-label, parallel group, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2017, 390(10109):2247. |
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