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神經(jīng)梅毒由梅毒螺旋體感染神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致，曾困擾神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)領(lǐng)域長(zhǎng)達(dá)兩百多年。神經(jīng)梅毒曾經(jīng)非常高發(fā)，當(dāng)時(shí)的醫(yī)生通過最輕微的臨床表現(xiàn)即可識(shí)別該病。近年來，梅毒在包括中國(guó)在內(nèi)的很多國(guó)家已經(jīng)卷土重來，但由于神經(jīng)梅毒相對(duì)罕見，因此常發(fā)生漏診。2019年10月初，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了題為《神經(jīng)梅毒》（Neurosyphilis）的綜述，總結(jié)了神經(jīng)梅毒的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷和治療（N Engl J Med 2019;381:1358-1363），其作者為NEJM負(fù)責(zé)神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的責(zé)任編輯（deputy editor）Allan H. Ropper。2019年10月初，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了題為《神經(jīng)梅毒》（Neurosyphilis）的綜述，總結(jié)了神經(jīng)梅毒的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷和治療（N Engl J Med 2019;381:1358-1363），其作者為NEJM負(fù)責(zé)神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的責(zé)任編輯（deputy editor）Allan H. Ropper。自2000年以來，美國(guó)一期和二期梅毒病例逐年增加，2017年每10萬(wàn)人中有9.5例。在中國(guó)，2008年每10萬(wàn)人中有22例。與青霉素發(fā)明之前相比，如今神經(jīng)梅毒已經(jīng)罕見，但近期一項(xiàng)腦脊液（CSF）檢查結(jié)果表明，有梅毒臨床或眼部表現(xiàn)的患者中3.5%患神經(jīng)梅毒。在一些病例系列中，有一半的早期梅毒患者同時(shí)感染了HIV，而同時(shí)感染梅毒和HIV與僅感染梅毒的人群相比，前者的神經(jīng)梅毒患病率估計(jì)達(dá)到后者的2倍。梅毒螺旋體在初次感染后數(shù)日內(nèi)侵入神經(jīng)系統(tǒng)，而之后發(fā)生的神經(jīng)梅毒可分為無(wú)癥狀或有癥狀，也可分為早期（初次感染后1~2年）或晚期，晚期神經(jīng)梅毒包括麻痹性癡呆和脊髓癆。關(guān)于神經(jīng)梅毒的大多數(shù)資料是來自青霉素發(fā)明之前的年代。然而，與未感染HIV的患者相比，同時(shí)感染HIV的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的時(shí)間可能較早，并且對(duì)治療的應(yīng)答不完全。早期神經(jīng)梅毒通常表現(xiàn)為無(wú)癥狀的腦膜炎，只有CSF內(nèi)的細(xì)胞反應(yīng)可證實(shí)，但也可有頭痛、假性腦膜炎、腦神經(jīng)麻痹以及失明或耳聾等癥狀（表1）。腦膜血管梅毒是一種伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)小動(dòng)脈和中動(dòng)脈血管炎的腦膜炎，可導(dǎo)致卒中和多種脊髓病。腦膜血管梅毒在發(fā)病時(shí)間方面通常介于早期神經(jīng)梅毒和晚期神經(jīng)梅毒之間，一般發(fā)生于初次感染后1~10年。 表1. 根據(jù)臨床表現(xiàn)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行的神經(jīng)梅毒分期 
根據(jù)青霉素發(fā)明之前的數(shù)據(jù)，10%~20%的病例患晚期有癥狀的神經(jīng)梅毒（發(fā)生于初次感染后數(shù)十年）；現(xiàn)在的比例可能低于歷史數(shù)據(jù)。有癥狀的神經(jīng)梅毒典型表現(xiàn)包括麻痹性癡呆和脊髓癆。我們認(rèn)為兩者都是對(duì)螺旋體侵入產(chǎn)生慢性腦膜反應(yīng)和鄰近神經(jīng)組織受到破壞的結(jié)果，有時(shí)還伴有腦膜血管梅毒導(dǎo)致的腦梗死（表1）。麻痹性癡呆改變了發(fā)瘋的觀念，因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)麻痹性癡呆是與多種精神疾病相似的大腦結(jié)構(gòu)紊亂。這是一種額顳葉癡呆，伴有各種浮夸妄想（例如成為皇帝、擁有整個(gè)非洲或者非常富有，以至于鉆石會(huì)隨著尿液流出來）以及隨之而來的荒唐行為。異常停頓和重復(fù)的語(yǔ)言模式過去是現(xiàn)在也仍然是麻痹性癡呆的表現(xiàn)。如果不加以治療，麻痹性癡呆就會(huì)進(jìn)展成精神和身體的瓦解狀態(tài)，且常伴有驚厥發(fā)作。目前，麻痹性癡呆的典型特征包括精神病、抑郁、人格改變或無(wú)特征的進(jìn)行性癡呆，有時(shí)（與過去一樣）伴有夸張妄想。在149例HIV陰性中國(guó)神經(jīng)梅毒患者中，58例麻痹性癡呆中的46例有精神病表現(xiàn)。脊髓癆的典型表現(xiàn)是步態(tài)共濟(jì)失調(diào)伴龍貝格征（閉上眼睛雙腳并攏站立時(shí)，跌倒或向一側(cè)邁步），大多數(shù)病例有阿羅瞳孔（眼睛看近處物體時(shí)瞳孔收縮，但用光照瞳孔時(shí)，瞳孔不收縮）。這種步態(tài)可以通過其“跺腳和手杖”聲來識(shí)別：患者雙腿分開，用力平踩地面，以檢測(cè)腳的位置，然后用手杖戳在地上保持穩(wěn)定。脊髓癆現(xiàn)在更常由其他形式的感覺性共濟(jì)運(yùn)動(dòng)失調(diào)（如糖尿病性神經(jīng)病變或脊髓多發(fā)性硬化）引起。神經(jīng)梅毒的實(shí)驗(yàn)室診斷是基于血清和CSF血清學(xué)檢查的異常結(jié)果，以及CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白水平的升高，但這些檢查并不完善，且無(wú)基準(zhǔn)。神經(jīng)梅毒的血液和CSF血清學(xué)檢查分為非梅毒螺旋體（使用性病研究實(shí)驗(yàn)室[VDRL]或快速血漿反應(yīng)素[RPR]技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)）或梅毒螺旋體（使用熒光梅毒螺旋體抗體吸收[FTA-ABS]和相關(guān)技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)）。血清學(xué)靈敏度和特異度的估計(jì)值取決于對(duì)照的選擇、梅毒的患病率和分期，以及作為參照的實(shí)驗(yàn)室和臨床診斷的準(zhǔn)確性。神經(jīng)梅毒通常伴有腦脊液細(xì)胞增多（這種情況在過去幾十年有所減少[表1]）和蛋白質(zhì)水平輕度升高。與無(wú)HIV感染的患者相比，在HIV感染患者中，腦脊液細(xì)胞增多的特異度較低；在未接受HIV治療的HIV感染患者和外周血CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)高的HIV感染患者中尤為如此。在二期梅毒期間和之后，幾乎所有神經(jīng)梅毒病例的血清非梅毒螺旋體檢查結(jié)果均為陽(yáng)性，但在晚期神經(jīng)梅毒病例中，由于滴度隨著時(shí)間推移而降低，檢查結(jié)果可變?yōu)殛幮?，尤其是在患者接受治療后。CSF VDRL檢查對(duì)于神經(jīng)梅毒具有特異性（如果未被血液污染），但靈敏度只有30%~70%；CSF RPR檢查的假陰性率可能較高。如果綜合征與神經(jīng)梅毒相符的患者經(jīng)CSF VDRL檢查后結(jié)果為陰性，則建議進(jìn)行CSF梅毒螺旋體檢查。血清學(xué)和其他檢查的靈敏度和特異度見表2。在未接受過治療的患者中，血清和CSF梅毒螺旋體檢查結(jié)果通常終生保持陽(yáng)性，但多達(dá)15%患者的CSF檢查結(jié)果會(huì)在無(wú)并發(fā)癥梅毒接受治療后數(shù)年變?yōu)殛幮浴?/section>表2. 神經(jīng)梅毒實(shí)驗(yàn)室檢查的靈敏度和特異度 
就臨床實(shí)踐的角度而言，除非血清FTA-ABS檢查結(jié)果為陽(yáng)性（反映既往的梅毒感染），并且CSF VDRL檢查結(jié)果為陽(yáng)性（表明神經(jīng)梅毒），否則不太可能診斷為有癥狀的神經(jīng)梅毒。CSF梅毒螺旋體檢查結(jié)果陰性也提示了患者不大可能患有有癥狀的神經(jīng)梅毒。但該檢查不具有特異性，尤其是在有符合神經(jīng)梅毒的臨床綜合征的情況下。美國(guó)建議對(duì)梅毒（包括神經(jīng)梅毒）患者進(jìn)行HIV檢查。如果血清中有梅毒的血清學(xué)證據(jù)，并且有符合神經(jīng)梅毒的臨床綜合征，則建議進(jìn)行CSF檢查。對(duì)CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)的系列復(fù)檢已被用于確定患者是否得到治療，如果腦脊液細(xì)胞增多在治療后6個(gè)月內(nèi)未減輕，或在治療后2年內(nèi)未消失，則建議再次治療。麻痹性癡呆的發(fā)病率在過去半個(gè)世紀(jì)已經(jīng)下降，這提示對(duì)早期梅毒的治療阻止了之后神經(jīng)梅毒的發(fā)生。青霉素非消化道用藥可治療所有類型的神經(jīng)梅毒。美國(guó)、英國(guó)和歐洲的治療指南略有差異（表3）。根據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)，青霉素很可能無(wú)法改善晚期神經(jīng)梅毒綜合征，但通常可阻止其進(jìn)展。對(duì)于青霉素過敏患者，建議進(jìn)行皮膚試驗(yàn)和脫敏。有限的證據(jù)提示頭孢曲松、四環(huán)素或多西環(huán)素對(duì)神經(jīng)梅毒有效，但青霉素是首選。
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