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在生物醫(yī)藥界，腸道微生物群是癌癥治療革命的后起之秀。 就在過去5年中，“Oncomicrobiome”（腫瘤菌群）一詞開始用來指代這一炙手可熱的研究課題?？茖W家們正逐漸接受這一事實：生活在人類消化道中、數(shù)以萬億計的細菌、真菌、病毒等微生物，也許是一個免疫腫瘤學的新靶點，具備為癌癥患者開發(fā)新療法的潛力。 事實上，各大頂級醫(yī)學期刊所發(fā)表的小鼠和人類實驗報告，已經(jīng)初步揭示了腸道菌群在癌癥中的作用。 比如，腸道菌群幫助對抗腫瘤： 2013年，Zitvogel的研究小組發(fā)現(xiàn)，化療藥物環(huán)磷酰胺會破壞腸道的黏液層，使一些腸道細菌進入淋巴結和脾臟，從而激活特定的免疫細胞。而對于那些使用抗生素消滅腸菌的小鼠來說，這種藥物基本上失去了抗癌作用。 兩年后他們于《Science》發(fā)表的報告進一步發(fā)現(xiàn)，給予小鼠口服脆弱擬桿菌Bacteroides fragilis，能夠提升它們對癌癥免疫治療藥物（檢查點抑制劑）的響應。 隨著癌癥免疫療法的爆炸性增長，科學家們也正在更細致地研究腸道微生物群如何與抗癌藥物相互作用，以及我們應該如何利用這些作用。 其中，最驚喜的一些發(fā)現(xiàn)，來自腸道菌群作為“癌癥篩查、診斷和預后標志物”的潛力。 值得注意的，除了結直腸癌之外，腸道微生物群的變化對一些遠端器官癌癥（比如肝癌、胰腺癌）也具有顯著效應。 可篩查結直腸癌的細菌：P. anaerobius，F(xiàn). nucleatum等 （1）P. anaerobius，F(xiàn). nucleatum P. anaerobius 和 F. nucleatum菌與結直腸癌（CRC）存在確定的已知關聯(lián)。 機制研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn). nucleatum菌可通過招募浸潤性免疫細胞和激活β-連環(huán)蛋白信號增強CRC的發(fā)生。 F. nucleatum菌的基因標記可以對糞便免疫化學試驗（FIT）起到補充作用，與FIT相結合，在檢測CRC和晚期腺瘤方面具有更高的準確性和敏感性。 2012年，溫哥華BC癌癥中心等機構的科學家們通過對99名受試者的定量pcr分析證實：跟對照組相比，CRC腫瘤樣本中的F. nucleatum菌存在明顯的過度表達，并且與淋巴結轉移呈正相關。 也有報道稱，F(xiàn). nucleatum菌的豐度與患者生存率呈負相關，它作為CRC預后生物標記物的潛力也正在上升。 2017年，香港中文大學的于君等人證實，兩個細菌的基因標記物（F.nucleatum菌的丁酰輔酶A脫氫酶，以及P. micra菌的RNA聚合酶β亞單位rpoB）的定量pcr豐度，可清楚地將一支中國獨立隊列中47例CRC患者和109名健康對照組區(qū)分開來： 兩個基因標記的定量pcr豐度 該研究還報告了CRC微生物基因標記在4個國家首次成功的跨種族驗證。 （2）兩種細菌僅在CRC早期增加 2019年6月，日本國立癌癥研究中心和東京工業(yè)大學、大阪大學等機構的研究人員，對616名參與者進行了糞便宏基因組研究。他們發(fā)現(xiàn)，CRC患者的腸道微生物群存在2種獨特的發(fā)展模式，且各個階段的變化非常明顯：
研究提示了使用這兩種細菌作為糞便篩查標志物的潛力。 點圖跳轉《檢測腸菌或能排查早期大腸癌：Nature子刊定位2種細菌，只在癌癥早期顯著增加》 （3）CRC中存在高豐度的ETBF菌和一些口腔菌群 2006年，馬爾馬拉大學醫(yī)學院的研究人員調查了73例結直腸癌患者和59例對照組糞便標本中產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌 Enterotoxigenic B. fragilis（ETBF）豐度，首次證實結直腸癌患者中ETBF菌豐度增加（38%，健康對照組12%） 。 另外，2017年，愛爾蘭科克大學分析了99例CRC患者、32例息肉患者和103例健康人的口腔拭子、結腸粘膜和糞便微生物群發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CRC中也存在多種高豐度的口腔菌群，如 Streptococcus 和 Prevotellas pp.菌。 他們?yōu)榇碎_發(fā)了一種基于口腔和糞便微生物群的分類器，可將患有CRC和腺瘤的個體與健康對照組區(qū)分開來。值得注意的是，這一分類器對腺瘤的鑒別能力要高于傳統(tǒng)檢測方法。 CRC患者與健康人的口腔微生物群差異具備統(tǒng)計學意義 肝細胞癌：30個最能準確反映肝癌進程的微生物標記物網(wǎng)絡 2018年7月，中國浙江大學醫(yī)學院和鄭州大學第一附屬醫(yī)院的研究人員于BMJ子刊《Gut》發(fā)文稱，利用腸道菌群可構建肝細胞癌（HCC）早期診斷篩查模型。 他們收集了華東、華中和西北地區(qū)的486份來自健康人、肝硬化患者、早期肝癌患者糞便樣本對其中419份樣本進行了Miseq測序，發(fā)現(xiàn)在早期HCC患者中，丁酸鹽生產(chǎn)菌——包括Ruminococcus, Oscillibacter, Faecalibacterium, Clostridium IV 和 Coprococcus 菌減少；而脂多糖產(chǎn)生菌——包括Klebsiella 和 Haemophilus 菌增加。此外：
根據(jù)測序結果，研究小組構建了一個隨機森林模型，其中包含了30個最能準確反映HCC進程的微生物標記物。 這個模型篩查早期HCC的AUC值達到了80.64%，并且對早期和晚期HCC的篩查都同樣有效，值得在更大的樣本中進一步驗證。 30個微生物標記物網(wǎng)絡 篩查胰腺癌的細菌：P. gingivalis，Neisseria elongata，Streptococcus mitis等 （1）P. gingivalis 牙周病、口腔健康差，是已知的胰腺癌風險因素。2016年，紐約大學佩爾馬特癌癥中心的研究人員在兩個前瞻性隊列（361例胰腺癌和371例對照）的漱口液樣本中，利用細菌16S測序分析了口腔微生物群的組成。他們發(fā)現(xiàn)： 攜帶口腔病原體，牙齦卟啉單胞菌Porphyromonas gingivalis和放線菌Aggregatibacter，與胰腺癌風險增加相關； Fusobacteria菌門及其菌屬Leptotrichia與低風險相關。 與胰腺癌相關口腔細菌的鑒定，提高了對胰腺癌病因的科學認識。這些口腔細菌也有望作為非侵入性生物標記物，幫助識別胰腺癌高危人群。 （2）Neisseria elongata 和 Streptococcus mitis 菌的聯(lián)合應用 2011年，加州大學洛杉磯分校大衛(wèi)格芬醫(yī)學院的研究人員，同樣在唾液微生物群中，觀察到了胰腺癌患者的特別之處。他們發(fā)現(xiàn)： 兩種細菌（Neisseria elongata 和Streptococcus mitis菌）在癌癥患者的口腔中出現(xiàn)的頻率明顯低于健康同齡人，而Granulicatella adjacens菌的水平則顯著更高。 研究人員報告，聯(lián)合使用N elongata 菌和 S mitis菌作為生物標記物，在區(qū)分胰腺癌患者和健康受試者方面，其敏感性和特異性分別為96.4%和82.1%。 （3）胰腺導管腺癌（PDA，約占胰腺癌的9成）相關微生物 2019年8月，來自德克薩斯大學安德森癌癥中心、德克薩斯南方大學和以色列魏茨曼科學研究所的研究小組發(fā)現(xiàn)，通過腫瘤微生物群特征，可以預測PDA患者的長期存活情況： 與短期存活者相比，長期存活者的腫瘤菌群多樣性更多，豐度相對較高的3種菌分別為：Pseudoxanthomonas、Saccharropolyspora和Streptomyces。在小鼠實驗中，這3種細菌顯示能促進免疫浸潤和T細胞活化，改善腫瘤免疫微環(huán)境。 另外，這三種菌聯(lián)合克勞氏芽孢桿菌Bacillus Clausii，可以作為PDA患者預后的預測指標——當這4類菌存在，那么患者也會擁有更好的生存機會。 點圖跳轉：《Cell重磅：腫瘤微生物斷生死，糞菌移植逆天改命，縮小腫瘤、活化免疫、抗癌續(xù)命》 不久前《Nature》發(fā)表的一項重磅研究同樣揭示了真菌在胰腺癌發(fā)展中的重要作用。 2019年10月，紐約大學研究團隊發(fā)現(xiàn)，在PDA患者的胰腺中，真菌定植增加了約3000倍，尤其是馬拉色菌屬Malassezia顯著富集。 而采用廣譜抗真菌藥物（amphotericin B）治療小鼠，可在30周內(nèi)使PDA腫瘤重量減少20%-40%，并提高化療縮小腫瘤的能力。這意味著，改善特定人群的微生物群落，或將極大助力PDA這種致命癌癥的治療。 點圖跳轉：《Nature破解癌王生長關鍵：真菌由腸道入侵胰腺，定植增加3000倍，富集Malassezia菌 》 胃癌：H. pylori ；包括 P. stomatis 在內(nèi)的口腔菌群 （1）H. pylori 幽門螺桿菌H. pylori已是公認的慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病的重要發(fā)病因子。早在20世紀90年代，科學家就已首次將H. pylori菌與胃癌（GC）聯(lián)系起來。 H. pylori菌是已知的胃癌最嚴重的危險因素，也是全球第二大癌癥相關死因。與我們在本篇文章中提到的大多數(shù)細菌不同，這一結論有大量流行病學、臨床和實驗研究的支持，我們不再贅述。 不過，只有3%的H. pylori感染者最終發(fā)展為胃癌，這提示我們胃癌的發(fā)生是一個多因素、多步驟的復雜過程。 幽門螺桿菌（ Helicobacter pylori）是一種革蘭氏陰性菌，存在于非常酸性的環(huán)境中，其酸堿度為2.0或更低，常見于胃和十二指腸內(nèi)壁。 相關閱讀
（2）包括P. stomatis, P. micra 和 F. nucleatum在內(nèi)的口腔微生物群 在GC中，幽門螺桿菌屬于被研究得最透徹的細菌，但除此之外，是否還存在其他標志物呢？ 2018年6月，香港中文大學的研究團隊于《Gut》發(fā)文，定位了可促進胃癌的幾種黏膜細菌：與淺表性胃炎相比，GC患者有21個細菌類群顯著增加，10個細菌類群顯著減少。分析顯示，它們與疾病進展的相關性很強。 在GC微生物生態(tài)網(wǎng)絡中，研究人員觀察到口腔微生物P. stomatis, Streptococcus anginosus, P. micra, S. exigua 和 D. pneumosintes占據(jù)網(wǎng)絡的顯著中心位置，它們可以用作區(qū)分GC和淺表性胃炎的生物標志物。 GC富集菌和GC缺失菌的相關強度，隨疾病進展而增加
GC標記物占據(jù)網(wǎng)絡的顯著中心位置 微生物群在癌癥化療中的重要角色 （1）化療藥物要發(fā)揮最佳效果，需要完整的腸道微生物群 2013年美國國立癌癥研究所發(fā)表于《Science》的一則研究表明，微生物群對于激活對腫瘤的固有免疫反應非常重要。 在lida等人的實驗中，微生物被破壞后，可能會損害皮下腫瘤對奧沙利鉑的反應。腫瘤治療要產(chǎn)生最佳反應，需要一個完整的共生菌群，通過調節(jié)腫瘤微環(huán)境中的髓樣細胞功能來調節(jié)其作用。 （2）CRC組織中的 F. nucleatum菌與化療后癌癥復發(fā)有關 在2017年7月的《Cell》，上海仁濟、上海交大等機構的一項研究調查了腸道微生物群對化療耐藥的作用。 他們發(fā)現(xiàn)，F. nucleatum菌可通過toll樣受體和天然免疫信號，激活自噬途徑，產(chǎn)生抗化療作用。這種細菌在CRC腫瘤組織中的存在，與化療后的復發(fā)有關。F. nucleatum 菌及其相關通路的檢測和靶向研究，對CRC的治療具有重要意義。 微生物群如何影響免疫治療效果 （1）口服雙歧桿菌，改善小鼠黑色素瘤 2015年，芝加哥大學的研究人員于《Science》發(fā)文稱，腸道微生物群可影響PD-L1抗體治療小鼠黑色素瘤的抗腫瘤反應。而雙歧桿菌似乎與抗腫瘤作用密切相關，口服雙歧桿菌可以改善腫瘤控制，就像PD-L1阻斷劑一樣。 （2）微生物作為免疫療法應答的預測因子 在《Science》刊登的有關轉移性黑色素瘤的2項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了抗PD-1治療的強微生物預測因子。 在第一項研究中，Gopalakrishnan等人分析了接受抗PD-1治療的轉移性黑色素瘤患者的腸道微生物群，發(fā)現(xiàn)對該療法有響應的患者，糞便中有大量Faelibacterium菌屬，而無反應的患者糞便中有大量的其他Bacteroidales菌目。 在第二項研究中，Matson等人觀察到包括長雙歧桿菌Bifidobacterium longum在內(nèi)的微生物物種的數(shù)量增加，與抗PD-L1反應密切相關，而 Ruminococcus obeum 和 Roseburia intestinalis 兩種細菌與免疫治療無效有關。 在《Science》刊登的另一則有關非小細胞肺癌、腎癌和尿路上皮癌患者腸道微生物群的研究中，作者觀察到同時使用抗生素與抗PD-1治療反應之間存在負相關。與無應答者相比，對抗PD-1治療有良好應答者的糞便微生物群，存在豐度升高的Akkermansia muciniphilia菌，而口服Akkermansia muciniphilia菌可增強IL-12依賴的抗癌作用。
點圖跳轉：《萬能益生菌“Akk”的中場戰(zhàn)事》 這些研究共同表明，細菌與PD-1阻滯劑的抗癌作用之間存在令人興奮的相互關系，人體微生物組有必要成為精準用藥策略中的一部分。 結語 微生物在癌癥中的作用越來越受到重視。在實驗室之外，許多研究者也正在聯(lián)合商業(yè)力量推進這種可能性。 賓夕法尼亞州匹茲堡大學的免疫學家Hassane Zarour，正在與默克公司合作，從接受檢查點抑制劑治療的應答患者的糞便中分離細菌，并嘗試將它們轉移到無應答者的腸道。 與這項工作類似，帕克研究所的科學家們也在測試一種含有產(chǎn)孢細菌的藥物，這些細菌是從應答病人的糞便中純化出來的。他們將測試糞菌移植（FMT）能否重塑無應答者的腸道微生物群。 微生物在至少20%的癌癥中都扮演著重要角色。它們與癌癥的復雜關聯(lián)，不僅徹底改變了科學家們既往對于癌癥生物學的認識，而且為癌癥的預防、診斷、預測和治療開辟了新的機遇。 參考資料 [1]Giorgia Guglielmi, How gut microbes are joining the fight against cancer, Nature, 23 MAY 2018, DOI: 10.1038/d41586-018-05208-8 [2]Wong et al., Clinical applications of gut microbiota in cancer biology, Seminars in Cancer Biology, April 2019, DOI: 10.1016/j.semcancer.2018.05.003 [3]Yu et al., Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer, Gut, September 25, 2015, DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309800 [4]Toprak et al., A possible role of Bacteroides fragilis enterotoxin in the aetiology of colorectal cancer, Clinical Microbiology and Infection, August 2006, DOI: 10.1111/j.1469-0691.2006.01494.x [5]Flemer et al., The oral microbiota in colorectal cancer is distinctive and predictive, Gut, October 7, 2017, DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314814 [6]Ren et al., Gut microbiome analysis as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for early hepatocellular carcinoma, Gut, July 25, 2018, DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315084 [7]Fan et al., Human oral microbiome and prospective risk for pancreatic cancer: a population-based nested case-control study, Gut, October 14, 2016, DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312580 [8]Farrell et al., Variations of oral microbiota are associated with pancreatic diseases including pancreatic cancer , Gut, October 12, 2011, DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300784 [9]Coker et al., Mucosal microbiome dysbiosis in gastric carcinogenesis, Jun 2018, Gut, DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314281 [10]lida et al., Commensal Bacteria Control Cancer Response to Therapy by Modulating the Tumor Microenvironment, Science, 22 Nov 2013, DOI: 10.1126/science.1240527 [11]Yu et al., Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to colorectal cancer by modulating autophagy, Cell. 2017 Jul 27; 170(3): 548–563.e16. |
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