Dravet綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)2001年有關(guān)癲癇綜合征的分類，對Dravet綜合征進(jìn)行診斷的標(biāo)準(zhǔn)如下：

(1)有熱性驚厥和癲癇家族史傾向；

(2)發(fā)病前智力運(yùn)動發(fā)育正常；

(3)1歲以內(nèi)起病，首次發(fā)作為一側(cè)性或全面性陣攣或強(qiáng)直陣攣，常為發(fā)熱所誘發(fā)，起病后出現(xiàn)肌陣攣、不典型失神、部分性發(fā)作等各種方式；

(4)病初腦電圖正常，隨后表現(xiàn)為廣泛的、局灶或多灶性棘慢波及多棘慢波，光敏感性可早期出現(xiàn)；

(5)精神、智力、運(yùn)動患病前正常，第二年出現(xiàn)停滯或倒退，并可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)體征(如共濟(jì)失調(diào)、錐體束征)；

(6)抗癲癇藥物治療不理想。目前認(rèn)為具備上述6條標(biāo)準(zhǔn)者可診斷為SMEI。

Dravet綜合征的分子遺傳學(xué)

有研究已證明引發(fā)Dravet綜合征的主要致病基因是SCN1A基因，SCN1A 基因編碼跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)離子通道—電壓依賴性鈉通道Nav1.1的α亞基，參與鈉離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的過程，主導(dǎo)動作電位的產(chǎn)生和傳播，對神經(jīng)元興奮性產(chǎn)生重大影響。SCN1A基因突變會導(dǎo)致鈉離子通道紊亂，正常SCN1A基因編碼的蛋白可以讓鈉離子順利通過孔洞，將信號傳遞給大腦，這些鈉離子門控通道通過動作電位的啟動和傳播來調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性。而電壓門控鈉離子通道的細(xì)微差別就可能具有破壞性的生理作用；SCN1A基因發(fā)生突變以后，因?yàn)檫^早停止的翻譯導(dǎo)致蛋白發(fā)生錯誤的表達(dá)，其編碼的鈉通道失活，信號不能正常傳遞，所以就會引起Dravet綜合征。

SCN1A基因突變陽性率為70%～80%，變異類型大多數(shù)為新生突變，少數(shù)為來源于父母一方的遺傳性變異，攜帶變異的父母一方表型正常或較輕，為常染色體顯性遺傳（AD），致病基因突變類型中大多數(shù)為微小變異包括：無義變異、錯義突變、移碼突變、剪切位點(diǎn)突變等多種基因突變形式，同時又存在大片段缺失或重復(fù)變異。

但不是所有患者都是SCN1A基因突變導(dǎo)致的。研究人員在一些女性患者身上發(fā)現(xiàn)了PCDH19基因突變，也會導(dǎo)致女性患者有Dravet綜合征的表型。這類患者的基因型和表型之間的關(guān)系到目前為止還沒有確切定論。所以，Dravet綜合征就有了典型和非典型之分。根據(jù)ILAE分類，典型的Dravet綜合征，定義為“發(fā)熱和不發(fā)熱的全身或者單側(cè)的陣攣性或強(qiáng)直-陣攣性的癲癇發(fā)作，發(fā)生于正常發(fā)育的嬰兒出生的第一年內(nèi)，后伴有關(guān)聯(lián)肌陣攣性癲癇”。非典型的Dravet綜合征，則是沒有以上癥狀和局部性癲癇發(fā)作。

PCDH19基因位于染色體Xq22.1上，負(fù)責(zé)產(chǎn)生鈣依賴細(xì)胞粘附蛋白的基因產(chǎn)物,遺傳方式為：X連鎖顯性遺傳（XL）。PCDH19突變在女性癲癇綜合征中發(fā)現(xiàn)，類似于Dravet綜合征，所以只有帶有該基因雜合變異的女性或者帶有該基因嵌合體變異的男性才有可能發(fā)病，致病基因突變類型中大多數(shù)為微小變異包括：無義變異、錯義突變、移碼突變、剪切位點(diǎn)突變等多種基因突變形式，同時又存在大片段缺失或重復(fù)變異。

除上述兩個主要的致病基因之外，也有研究表明SCN9A、KCNQ2和SCL6A8可能作為修飾劑影響DS相關(guān)SCN1A突變的表型表現(xiàn)。SCN9A突變可能導(dǎo)致SCN1A相關(guān)DS的嚴(yán)重程度的改變。KCNQ2突變可增加誘發(fā)性癲癇的易感性，并能顯著影響攜帶SCN1A突變的小鼠的表型。缺乏SLC6A8基因會阻礙肌酸進(jìn)入腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺乏，從而產(chǎn)生了CCDS1（言語障礙是其標(biāo)志之一）的表型。

治療

 生酮飲食治療：高脂肪、低碳水化合物，模擬空腹?fàn)顟B(tài)。改善病情的可能機(jī)制是酮體直接作用于CNS，例如酮體中的β-羥丁酸能夠降低神經(jīng)興奮性，或者是酮體作用于能量生成的通路。

外科手術(shù)治療：迷走神經(jīng)刺激（作為藥物控制無效患者的輔助治療）；胼胝體切開術(shù)/離斷術(shù)（數(shù)據(jù)有限，實(shí)施前需要仔細(xì)權(quán)衡獲益-風(fēng)險）。

DS是一種遺傳性癲癇，若治療不恰當(dāng)，會加重癲癇發(fā)作。準(zhǔn)確及盡早診斷有望提供恰當(dāng)?shù)闹委煟⒏纳七@類患者的結(jié)局。除了維持期治療，還必須關(guān)注長時間癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療。一線治療藥物包括氯巴占和丙戊酸，但他們很少能夠足夠控制癲癇發(fā)作。托吡酯、左乙拉西坦、生酮飲食和迷走神經(jīng)刺激也會帶來獲益。

參考文獻(xiàn)

1.劉家雯,操德智,Dravet綜合征臨床治療新進(jìn)展,2018,33(24):1913-1917.

2.中國抗癲癇協(xié)會.臨床診療指南-癲癇病分冊.人民衛(wèi)生出版社.2015:1-153.

3.NICE. Epilepsies: diagnosis and managementEpilepsies: diagnosis and management, 2018

4. 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會神經(jīng)學(xué)組. 中華兒科雜志. 2015;53(10):1-4.

5. Dravet C. Dravet syndrome history[J].Developmental Medicine & Child Neurology, 2011, 53: 1-6.    

6.Kaminska A, Oguni H. Lennox–Gastaut syndrome and epilepsy with myoclonic–astatic seizures[M]//Handbook of clinical neurology. Elsevier, 2013, 111: 641-652.

7.Dravet C.The core Dravet syndrome phenotype [J].Epilepsia, 2011, 52: 3-9.