一、PART的病理特點和診斷標準

早在20世紀，神經(jīng)病理學家就在部分超過80歲的老年人的大腦中發(fā)現(xiàn)，NFTs局限存在于內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬等邊緣葉部位，但無明顯Aβ沉積?；仡欉@部分老年人的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)他們通常無明顯認知功能損害，不足以診斷為AD，因此認為該病理改變?yōu)榇竽X老化的表現(xiàn)^[4]。之后的多個研究均顯示大約有20%超過80歲的老年人大腦中存在上述病理改變^[5,6,7,8]。直到2014年，Crary等^[3]描述了一種在老年人大腦中出現(xiàn)的病理改變，其特征為在大腦尸檢病理中發(fā)現(xiàn)NFTs沉積，并且只局限存在于內(nèi)側(cè)顳葉、海馬、腦干和嗅球等部位，即Braak分期處于0~Ⅳ期，但這些大腦尸檢病理中沒有或僅有極少的Aβ沉積，即Thal Aβ分期處于0~2期，他們將這一病理改變稱為PART。PART個體在臨床上通常無或僅有輕微的認知損害。基于對PART上述病理特征的總結(jié)，Crary等^[3]提出了PART的病理診斷標準：（1）確診PART：Braak分期處于0~Ⅳ期，且Aβ無沉積（Thal Aβ分期處于0期）；（2）可能PART：Braak分期處于0~Ⅳ期，Thal Aβ分期處于1~2期。值得注意的是，PART個體體內(nèi)磷酸化tau蛋白沉積形成的NFTs與AD相似，免疫組織化學和生化分析顯示也和AD患者相同。PART個體腦內(nèi)的磷酸化tau蛋白包括三段微管結(jié)合重復區(qū)域（3R）tau蛋白和四段微管結(jié)合重復區(qū)域（4R）tau蛋白異構(gòu)體。這和一些其他的tau蛋白病有所區(qū)別，如進行性核上性麻痹（progressive superanuclear palsy，PSP）和皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasal degeneration，CBD）主要以4R tau蛋白異構(gòu)體為主，而Pick?。≒ick′s disease）則以3R tau蛋白異構(gòu)體為主。電鏡檢測NFTs的超微結(jié)構(gòu)顯示，PART和AD的NFTs均為雙螺旋結(jié)構(gòu)的纖維纏結(jié)。

二、PART和AD的關系

PART的概念剛被提出，就引起了學術(shù)界關于其與AD關系的爭議。2015年，Duyckaerts等^[9]提出內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬部位局限性tau蛋白沉積的病理改變對預測該個體是否進展為AD并無特異性，并且認為內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬部位tau蛋白沉積病理改變本身就是AD發(fā)生發(fā)展過程中的一個特征，因此PART是AD連續(xù)疾病譜系中的一部分。然而，Jellinger等^[10]的觀點則支持PART是一種不同于AD的tau蛋白病理改變，認為盡管PART和臨床前期AD可能存在部分重疊，部分PART個體之后可能會出現(xiàn)和AD病理相關的Aβ沉積而最終轉(zhuǎn)變?yōu)锳D患者，但有很大一部分PART個體不會進展為AD，因此認為將PART作為獨立于AD的病理改變更為合適。近年來的神經(jīng)病理學證據(jù)表明，AD在病理上存在異質(zhì)性，如存在NFTs主要聚集在海馬部位的AD亞型和NFTs基本不累及海馬的AD亞型^[11]。但目前仍無可靠的方法來預測這些在內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬等部位存在NFTs沉積的個體是否會發(fā)展成為AD患者或NFTs僅僅只是局限存在于上述部位，這仍需要進一步研究闡明。

三、PART和AD的差異

由于PART和AD的關系存在爭議，近年來研究者更多關注PART和AD在病理學、遺傳學和認知損害等方面的差異。2018年，Bell等^[12]納入了Baltimore老年隊列和Johns Hopkins AD研究中心85歲以上具有腦組織標本的研究對象共183名，最后入組了42名PART個體和130例AD患者，系統(tǒng)分析了他們的神經(jīng)病理學特征、認知損害情況、載脂蛋白E（ApoE）基因型和MAPT單體型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)和AD患者相比，PART個體中存在記憶、語言和視空間損害的比例明顯較低，而且存在更低的ApoE ε4等位基因攜帶頻率（PART 4.1%，AD 17.6%，P<0.004 6），提示較低的ApoE ε4等位基因攜帶率可能與PART個體沒有或僅有極少Aβ沉積相關。類似的結(jié)果在更為早期的研究中也有報道^[4, 13]。

McMillan等^[14]研究了PART個體和AD相關的遺傳風險情況。該研究從賓夕法尼亞大學腦庫（The Penn Brain Bank）納入了312例AD患者和65名PART個體，從美國國立AD協(xié)調(diào)中心（National Alzheimer′s Coordinating Center，NACC）納入了878例AD患者和311名PART個體，總共納入了1 190例AD患者和376名PART個體，對這些入選的研究對象進行遺傳分析，其中包括了既往篩選出的11個與AD發(fā)病風險相關的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）、ApoE等位基因和MAPT基因H1單體型。發(fā)現(xiàn)ApoE ε4、ApoE ε2和CR1基因上的SNP（rs6656401）在PART個體和AD患者中存在顯著差異。在NACC隊列中，BIN1基因上的SNP（rs6733839）和PTK2B基因上的SNP（rs28834970）在PART個體和AD患者中存在顯著差異，提示遺傳因素可能是PART不出現(xiàn)AD病理改變的重要原因。

Besser等^[15]比較了PART個體和AD患者認知損害情況的差異，應用NACC隊列的橫斷面數(shù)據(jù)，共納入240名確診PART個體、186名可能PART個體和510例中度AD患者。應用神經(jīng)心理量表，對記憶、注意力、執(zhí)行能力、語義記憶和語言等方面進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)確診PART個體的語義記憶和語言損害較AD患者輕。亞組分析發(fā)現(xiàn)，臨床癡呆量表（Clinical Dementia Rating，CDR）評分為0.5或1分的確診PART個體和AD患者相比，記憶損害相對較輕，而CDR評分為2或3分的確診PART個體與AD患者相比，注意力損害較輕微，提示PART個體和AD患者的臨床表現(xiàn)存在不同。

此外，Jellinger^[16]分析了PART個體和AD患者tau蛋白在海馬部位沉積的模式，并比較兩者之間的差異。該研究對144名存在tau蛋白病理改變的研究對象進行分析，其中包括44名（30.5%）PART個體和100例（69.5%）AD患者，年齡為（87.9±7.45）歲，結(jié)果發(fā)現(xiàn)78%~85%的PART個體Braak分期為Ⅲ或Ⅳ期，且海馬區(qū)域的tau蛋白沉積在CA₂區(qū)大于或等于CA₁區(qū)；而AD患者的海馬CA₂區(qū)的tau蛋白沉積相對較少，提示PART和AD在海馬部位tau病理分布存在差異。另有研究^[17]檢測了AD患者和PART個體腦內(nèi)磷酸化TDP-43（TAR DNA-binding protein 43）沉積情況，發(fā)現(xiàn)磷酸化TDP-43的分布在AD患者和PART個體中存在顯著差異，尤其在海馬齒狀回處，進一步研究還發(fā)現(xiàn)了PART個體NFTs Braak分期與磷酸化TDP-43分期及沉積密度存在正相關。但也有研究提示PART個體和AD患者體內(nèi)tau蛋白的傳播性并無明顯差異^[18]，且免疫組織化學研究顯示PART個體和AD患者體內(nèi)存在的tau蛋白異構(gòu)體種類是相同的^[3]。未來開展的研究若能明確相似的磷酸化tau蛋白沉積導致PART和AD發(fā)生發(fā)展差異的具體機制，對于研發(fā)新的抗AD治療藥物及策略具有重要的啟示。