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于2019年10月16日在著名的《自然（Nature）》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)具有里程碑意義的新研究，該研究由哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School HMS）布拉瓦尼克研究所（Blavatnik Institute）的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)。這項(xiàng)研究表明，已知一種抑制神經(jīng)元興奮的基因表達(dá)可以通過多種途徑影響人的壽命，從而可以有效地延緩衰老過程。該團(tuán)隊(duì)之前在1990年代率先證明了阿爾茨海默氏癥中的異常蛋白質(zhì)淀粉樣蛋白β的毒性作用，后于2014年發(fā)現(xiàn)REST基因在阿爾茨海默為代表的神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用。 
這項(xiàng)研究從幾年前就已經(jīng)開始，研究從數(shù)百個(gè)捐獻(xiàn)遺體的受試者的人類大腦組織中進(jìn)行了基因表達(dá)研究，受試者在死亡時(shí)認(rèn)知功能均正常。這項(xiàng)新研究的資深作者Bruce Yankner說：“很快我們就發(fā)現(xiàn)，一個(gè)人的壽命越長與神經(jīng)元興奮相關(guān)的基因表達(dá)越低?！本唧w地說，研究人員在那些壽命最長的受試者的大腦中發(fā)現(xiàn)了一種稱為REST的蛋白質(zhì)的基因表達(dá)上調(diào)。REST蛋白最早是在2014年被該研究團(tuán)隊(duì)的注意的。2014年的研究發(fā)現(xiàn)，一種叫做REST的基因在大腦中調(diào)節(jié)在人的生命周期中起著關(guān)鍵作用，REST在胎兒大腦發(fā)育過程中是活躍的基因，而在年輕人的大腦中處于休眠狀態(tài)（左圖），在正常衰老的大腦（中圖）中處于開啟狀態(tài)，可以抵抗各種疾病狀況，如抵抗與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的異常蛋白質(zhì)， REST在輕度認(rèn)知障礙的人和老年癡呆癥患者的關(guān)鍵大腦區(qū)域中丟失（右圖）。
為什么像阿爾茨海默氏癥這樣的神經(jīng)退行性疾病僅影響老年人？為什么有些人的認(rèn)知功能完好地生活到100歲以上，而另一些人則早在幾十年前就患有癡呆癥？長期以來癡呆癥病因的研究集中于神經(jīng)退行性疾病患者大腦中出現(xiàn)的異常蛋白質(zhì)的團(tuán)塊和纏結(jié)。但是，科學(xué)家們知道這些團(tuán)塊和纏結(jié)很有可能不是主要病因，因?yàn)橐恍┐嬖谶@些異常蛋白質(zhì)團(tuán)塊的人認(rèn)知功能仍然良好。而基因調(diào)節(jié)劑REST給予了一種新的解釋。如果您對類似的文章感興趣的話，請長按二維碼，點(diǎn)擊菜單最下方的“識別圖中的二維碼”，最后在新的頁面中點(diǎn)擊“關(guān)注公眾號”。“我們的工作提出了與阿爾茨海默氏病和其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的異常蛋白質(zhì)聚集可能不足以引起癡呆，可能還需要使大腦的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)失效?！?nbsp;哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授、保羅·格倫衰老生物學(xué)機(jī)制實(shí)驗(yàn)室（Paul F. Glenn Laboratories for Biological Mechanisms of Aging）聯(lián)合主任同時(shí)也是該研究負(fù)責(zé)人Bruce Yankner解釋到。“如果屬實(shí)，這將為阿爾茨海默氏病的治療方法開辟一個(gè)新領(lǐng)域。”Yankner在1990年代率先證明了阿爾茨海默氏癥中的異常蛋白質(zhì)淀粉樣蛋白β的毒性作用。當(dāng)年的這個(gè)研究結(jié)果于2014年3月19日發(fā)表在《自然》上。順便說一句，就在當(dāng)年美國蘭德公司（RAND Corporation）進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，阿茲海默癥是美國最昂貴的疾病，其花費(fèi)超過心臟病或癌癥。
“癡呆癥并非衰老的必然結(jié)果，”Bruce Yankner教授說，“我們知道人腦正常工作一個(gè)世紀(jì)或更長時(shí)間是有可能的。因此，必須發(fā)展出一種強(qiáng)大的機(jī)制來保持大腦功能，并使得像我們這樣長壽的生物體腦細(xì)胞保持活力?！盰ankner教授認(rèn)為REST可能是解決這個(gè)難題的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，REST是在大腦中唯一已知的在胎兒時(shí)期活躍的基因，當(dāng)時(shí)它保持關(guān)鍵基因關(guān)閉直到祖細(xì)胞準(zhǔn)備分化為功能性細(xì)胞和成熟的神經(jīng)元。REST基因在出生后不久就會在大腦中處于休眠狀態(tài)，它可以在人體其他部位仍然活躍，同時(shí)可以預(yù)防多種癌癥和其他疾病。
人的腦細(xì)胞什么時(shí)候最脆弱？“第一次是在胎兒發(fā)育期間，那時(shí)幼年的神經(jīng)元的流失將是毀滅性的。第二個(gè)時(shí)期是在衰老期間，當(dāng)此時(shí)的腦細(xì)胞被氧化應(yīng)激、錯(cuò)誤折疊而聚集的蛋白質(zhì)（如在阿爾茨海默氏病中見到的淀粉樣蛋白β和tau蛋白）襲擊時(shí)。人體會在這兩次危險(xiǎn)時(shí)期啟動(dòng)神經(jīng)元保護(hù)，因?yàn)樯窠?jīng)元在很大程度上是無法再生的?！盉ruce Yankner教授說。實(shí)驗(yàn)表明，去除REST基因使神經(jīng)元更容易受到氧化應(yīng)激和β淀粉樣蛋白的毒性作用。而REST似乎可以清除并抵御氧化應(yīng)激引起的自由基。因此，實(shí)驗(yàn)證明REST提供了某種針對與年齡相關(guān)的神經(jīng)變性的保護(hù)作用，而在隨后的研究中進(jìn)一步表明，該基因表達(dá)的蛋白質(zhì)的活性也與認(rèn)知健康成年人的壽命相關(guān)。為了確定神經(jīng)過度興奮與壽命之間是否存在因果關(guān)系，研究人員著手研究操縱蠕蟲和小鼠中的REST基因的作用。REST活動(dòng)確實(shí)與多個(gè)實(shí)驗(yàn)對象的壽命直接相關(guān)。例如，增強(qiáng)蠕蟲中的REST不僅可以抑制神經(jīng)活動(dòng)，而且可以將生物體的壽命延長大約30％。Yankner教授進(jìn)一步指出，通過增強(qiáng)REST表達(dá)而引起的這種神經(jīng)興奮性降低并不會導(dǎo)致大腦活動(dòng)異常，因此這并不是說動(dòng)物在神經(jīng)反應(yīng)上放慢了速度，以至于無法正常工作和生活。
缺乏REST蛋白的小鼠（底部）大腦中的神經(jīng)活動(dòng)比正常小鼠（頂部）高得多 研究人員進(jìn)一步研究了作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)許多下游的過程可能潛在地解釋了神經(jīng)過度興奮如何與壽命相互聯(lián)系。例如，該研究發(fā)現(xiàn)了REST似乎可以抑制許多影響神經(jīng)興奮性的基因。如與胰島素/ IGF1信號傳導(dǎo)有關(guān)，而低胰島素/ IGF1信號傳導(dǎo)與許多動(dòng)物的壽命更長有關(guān)。不過這種神經(jīng)元的過度活動(dòng)與我們正常的大腦功能鍛煉、增強(qiáng)老年人的大腦活動(dòng)（如打麻將）不同。Yankner教授同進(jìn)一步指出，他的研究中引用的過度神經(jīng)活動(dòng)的類型與集中的大腦訓(xùn)練中發(fā)生的神經(jīng)活動(dòng)不同。實(shí)際上，目前尚不清楚新研究中指出的過度神經(jīng)活動(dòng)到底如何表現(xiàn)為人類的活動(dòng)。Yankner說：“令人振奮的是未來研究領(lǐng)域?qū)⒋_定這些發(fā)現(xiàn)如何與人類的高級大腦功能聯(lián)系起來?！?/span>
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