當(dāng)年還是軍迷的時(shí)候，奇點(diǎn)糕聽過一條鐵律：軍隊(duì)的規(guī)模越大，扛槍上一線人數(shù)的比例反而越低，火力支援、后勤保障、通信指揮的人數(shù)越多。不同崗位各司其職，才能實(shí)現(xiàn)整體的力量大于部分之和。

人體數(shù)以億計(jì)的免疫細(xì)胞，就更是如此了。還記得當(dāng)年的《工作細(xì)胞》嗎？不，這里不提“王招菌”和尾行狂魔的狗糧，肌肉猛男效應(yīng)T細(xì)胞、免疫指揮官輔助T細(xì)胞這兩位，設(shè)定真是很符合士兵和司令的區(qū)別。

喜歡左邊的扣1，右邊的扣2

過去科學(xué)界一直認(rèn)為，輔助T細(xì)胞就跟動(dòng)畫里一樣，是坐在辦公室不親自上火線的指揮官，不過在《自然》創(chuàng)刊150周年特刊上發(fā)表的最新研究成果，要把這個(gè)觀念顛覆一下啦。

圣路易斯華盛頓大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，需要識(shí)別MHC II類抗原才激活的CD4 T細(xì)胞，也就是輔助性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，對(duì)CD8 效應(yīng)T細(xì)胞的抗癌起著重要作用，兩種T細(xì)胞必須協(xié)同作戰(zhàn)，才能激活足夠強(qiáng)大的抗癌免疫殺傷[1]！

用《自然》配發(fā)社論的話說，這很可能是提升免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的關(guān)鍵，所以兩位你們別顏藝了，趕緊一起干活。等等，奇點(diǎn)糕不是樹突狀細(xì)胞，不自帶100%閃避啊，別動(dòng)手……（聲音淹沒在拳打腳踢當(dāng)中）

對(duì)，就是讓你們一起作戰(zhàn)，別看了

很長時(shí)間以來，科學(xué)家們對(duì)免疫治療和治療中免疫細(xì)胞的關(guān)注，都集中在了身處最前線的效應(yīng)T細(xì)胞身上，畢竟它們是識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞的主力嘛，而輔助T細(xì)胞的作用卻不夠明確，有人認(rèn)為它們可有可無，甚至?xí)巴虾笸取薄?/p>

這一方面是因?yàn)樾?yīng)T細(xì)胞可以直接殺傷癌細(xì)胞，另一方面則是因?yàn)榘┘?xì)胞新抗原的特殊性。大多數(shù)能夠激活抗腫瘤免疫的癌細(xì)胞新抗原，從種類上來說屬于主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類限定分子[2]，它們只能被效應(yīng)T細(xì)胞識(shí)別。

而能被輔助性T細(xì)胞識(shí)別的MHC II類限定分子，在已知的新抗原中寥寥無幾，因此對(duì)輔助性T細(xì)胞的研究，也往往只是從過往已知的對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的分化和增殖入手。它親自下場(chǎng)識(shí)別MHC II類新抗原，并不被認(rèn)為是免疫治療起效的必要條件。

當(dāng)然，識(shí)別抗原還少不了抗原提呈細(xì)胞（ADC）的參與

（圖片來源：波士頓大學(xué)）

但單靠效應(yīng)T細(xì)胞激活的免疫應(yīng)答，往往不足以消滅腫瘤，不然免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法平均的客觀緩解率，就不會(huì)是30%[3]了。影響療效的原因有很多，但歸根結(jié)底都和免疫細(xì)胞有關(guān)，科研的焦點(diǎn)，就自然轉(zhuǎn)移到了曾經(jīng)的“配角”身上。

2014年，《科學(xué)》上首次發(fā)表了利用靶向特定突變的CD4 T細(xì)胞療法，治療晚期癌癥的報(bào)告[4]，證實(shí)了輔助性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的存在。此后在2015和2017年，兩例采用腫瘤疫苗，激活輔助性T細(xì)胞抗癌的案例先后登上《自然》[5-6]。

然而奇點(diǎn)糕此前也提到過，MHC II類新抗原在癌細(xì)胞表面表達(dá)水平一般很低，和使用疫苗時(shí)的抗原數(shù)量根本沒得比，人體正常也不會(huì)有過繼性細(xì)胞療法那么多的輔助性T細(xì)胞。

那么在應(yīng)對(duì)“正常”的癌細(xì)胞，進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療時(shí)，輔助性T細(xì)胞識(shí)別MHC II類新抗原，激活的免疫效應(yīng)，作用到底有多大呢？

別看效應(yīng)T細(xì)胞把癌細(xì)胞圍住了，但有可能只是圍而不攻

（圖片來源：NIH）

這就是本次研究的團(tuán)隊(duì)想要解開的謎題。首先，為了盡量排除已知抗原激活免疫應(yīng)答的影響，研究團(tuán)隊(duì)特地選擇了免疫原性很低，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療基本無效的一個(gè)惡性肉瘤細(xì)胞系，給這些癌細(xì)胞插上MHC I類和II類新抗原來展開實(shí)驗(yàn)。

由于已被確認(rèn)的MHC II類限定分子新抗原很少，研究團(tuán)隊(duì)借助算法模擬預(yù)測(cè)的方式，才找到一種僅可以被輔助性T細(xì)胞識(shí)別的MHC II類新抗原，命名為mITGB1，對(duì)應(yīng)的還有僅可以被效應(yīng)T細(xì)胞識(shí)別的MHC I類新抗原（mLAMA4）。

把新抗原表達(dá)不同的肉瘤細(xì)胞，注射到小鼠體內(nèi)時(shí)，單獨(dú)表達(dá)mITGB1或者mLAMA4的癌細(xì)胞，并不能誘導(dǎo)抗癌免疫應(yīng)答，腫瘤該怎么長怎么長；但兩種新抗原同時(shí)表達(dá)時(shí)，腫瘤的生長速度卻變慢了，明顯是受到了免疫應(yīng)答的殺傷！

使用PD-1抑制劑 CTLA-4單抗聯(lián)合治療時(shí)，腫瘤更是完全消失了。如果把mITGB1和mLAMA4，換成兩種只能被效應(yīng)T細(xì)胞識(shí)別的MHC I類新抗原，免疫治療的療效就基本消失了。這說明激活免疫重要的是抗原類型，而不是抗原量。

只有第三組：同時(shí)表達(dá)兩種新抗原的腫瘤，能夠被聯(lián)合免疫治療干掉，說明免疫應(yīng)答的激活，兩類新抗原缺一不可

只表達(dá)mITGB1或者mLAMA4的腫瘤，治療后都不會(huì)消失，也就是說在研究團(tuán)隊(duì)營造的戰(zhàn)場(chǎng)中，不管是效應(yīng)T細(xì)胞還是輔助T細(xì)胞，識(shí)別抗原后，都不足以單獨(dú)激活足夠的抗腫瘤免疫。它們必須得同時(shí)找到相應(yīng)的目標(biāo)，然后協(xié)同作戰(zhàn)才行。

T細(xì)胞亞群測(cè)定顯示，浸潤腫瘤的輔助性T細(xì)胞，亞型上74%是1型，和此前的研究相符。輔助性T細(xì)胞不僅可以使浸潤腫瘤的效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)目增加，還能幫助它們?cè)鰪?qiáng)殺傷力，數(shù)量質(zhì)量兩方面都有提高。

等等，這聽著好像是輔助性T細(xì)胞的正常職責(zé)吧？一定要腫瘤表面有MHC II類新抗原，把輔助性T細(xì)胞從后方拉到前線，才能激活清除腫瘤的強(qiáng)力應(yīng)答嗎？

為了搞清這一點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠腹部的左右兩側(cè)分別植入了腫瘤，左側(cè)的癌細(xì)胞同時(shí)表達(dá)兩種新抗原，右側(cè)的只表達(dá)mLAMA4，這就意味著輔助性T細(xì)胞只會(huì)在左側(cè)腫瘤中識(shí)別抗原并發(fā)揮作用，右側(cè)戰(zhàn)場(chǎng)就是效應(yīng)T細(xì)胞獨(dú)挑大梁了。

在同一只小鼠身上做兩個(gè)腫瘤的試驗(yàn)，說服力就強(qiáng)了

事實(shí)證明，沒有指揮官的部隊(duì)打不了勝仗：小鼠左腹，同時(shí)表達(dá)兩種新抗原的腫瘤，直接在注射免疫檢查點(diǎn)抑制劑后被消滅了，而右腹只表達(dá)mLAMA4的腫瘤，接受同樣的治療，卻僅僅是生長速度被拖慢了一點(diǎn)。差距真的有，不服不行。

實(shí)驗(yàn)還顯示，輔助性T細(xì)胞還對(duì)維持小鼠的免疫記憶有著重要作用，不過它也不能當(dāng)光桿司令。如果把這次實(shí)驗(yàn)中的輔助性T細(xì)胞單獨(dú)注射到腫瘤部位，也就是采用與2014年《科學(xué)》上論文相似的過繼性細(xì)胞療法，一樣控制不了腫瘤。

這一系列精彩的過程，倒不是只有輔助性T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞兩位演員。實(shí)驗(yàn)中有一類巨噬細(xì)胞（iNOS ）的數(shù)量也暴增了83倍，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，巨噬細(xì)胞可能是被輔助性T細(xì)胞分泌的干擾素-γ招募，增援了T細(xì)胞的作戰(zhàn)。

作戰(zhàn)地圖上的“藍(lán)方”是T細(xì)胞，面對(duì)“紅方”癌細(xì)胞，“藍(lán)方”還有紫色、黃色和綠色的不同免疫細(xì)胞當(dāng)幫手

（圖片來源：圣路易斯華盛頓大學(xué)）

從坐鎮(zhèn)帥位到帶頭沖鋒，這研究也算顛覆了過往對(duì)輔助性T細(xì)胞的認(rèn)知。正如論文的通訊作者，圣路易斯華盛頓大學(xué)教授Robert Schreiber所說：“與效應(yīng)T細(xì)胞相比，輔助性T細(xì)胞在免疫治療上的研究和應(yīng)用，落后得太多了?！?/p>

“免疫檢查點(diǎn)抑制劑和腫瘤疫苗同時(shí)使用，是有不少先例的，但我們用激活輔助性T細(xì)胞的抗原當(dāng)疫苗，效果要比此前的都好。我們希望它能把免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的客觀緩解率，從20%（單獨(dú)使用）提升到70%。”[7]

輔助性T細(xì)胞出手，讓效應(yīng)T細(xì)胞的殺傷力更上一層樓，如果真能轉(zhuǎn)化到臨床，絕對(duì)讓人期待啊。話說回來，為什么奇點(diǎn)糕有一種莫名的既視感呢？哦，對(duì)了……

北斗有情破顏拳，出擊！以后要是這份研究成果載入教科書，配圖就用它別換了，教學(xué)片不好拍啊。

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參考資料：

1.Alspach E, Lussier D M, Miceli A P, et al. MHC-II neoantigens shape tumour immunity and response to immunotherapy[J]. Nature, 2019.

2.Gubin M M, Zhang X, Schuster H, et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens[J]. Nature, 2014, 515(7528): 577.

3.Haslam A, Prasad V. Estimation of the percentage of US patients with cancer who are eligible for and respond to checkpoint inhibitor immunotherapy drugs[J]. JAMA Network Open, 2019, 2(5): e192535-e192535.

4.Tran E, Turcotte S, Gros A, et al. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4 T cells in a patient with epithelial cancer[J]. Science, 2014, 344(6184): 641-645.

5.Kreiter S, Vormehr M, Van de Roemer N, et al. Mutant MHC class II epitopes drive therapeutic immune responses to cancer[J]. Nature, 2015, 520(7549): 692.

6.Ott P A, Hu Z, Keskin D B, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma[J]. Nature, 2017, 547(7662): 217.

7.https://medicine./news/clues-to-improve-cancer-immunotherapy-revealed/