導(dǎo)

語(yǔ)

2012年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌的新發(fā)病例和死亡例數(shù)在男性均居第1位，在女性則分別居第3和第2位[數(shù)據(jù)來(lái)源：《CA：臨床醫(yī)師癌癥雜志》(CACancerJClin)]。肺癌患者的預(yù)后往往與疾病分期有關(guān)，分期越晚則預(yù)后越差，因此，如何在早期有效識(shí)別肺癌并及時(shí)給予適當(dāng)?shù)闹委煟桥R床研究者們關(guān)注的重點(diǎn)。

作者：黃蕾蕾 王邁

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)

2012年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌的新發(fā)病例和死亡例數(shù)在男性均居第1位，在女性則分別居第3和第2位[數(shù)據(jù)來(lái)源：《CA：臨床醫(yī)師癌癥雜志》(CACancerJClin)]。肺癌患者的預(yù)后往往與疾病分期有關(guān)，分期越晚則預(yù)后越差，因此，如何在早期有效識(shí)別肺癌并及時(shí)給予適當(dāng)?shù)闹委?，是臨床研究者們關(guān)注的重點(diǎn)。

一些觀察性研究顯示，LDCT較胸部X線更易發(fā)現(xiàn)體積較小的、較早期的肺癌;美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)于2002年啟動(dòng)的國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)(NLST)發(fā)現(xiàn)，LDCT肺癌篩查可顯著降低高危人群肺癌特異性死亡率和全因死亡率?；诖耍琇DCT篩查之于肺癌防控的價(jià)值得到了廣泛的肯定，然而與此同時(shí)，針對(duì)其帶來(lái)的輻射風(fēng)險(xiǎn)、醫(yī)療成本增加以及篩查方案有待完善等問題的爭(zhēng)論仍不絕于耳。本期專題將整理綜述LDCT肺癌篩查的相關(guān)內(nèi)容，并邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)從事肺癌篩查相關(guān)研究的影像科、流行病學(xué)及臨床專家對(duì)其中的爭(zhēng)議點(diǎn)加以評(píng)述，詳見B4~B5版。

推薦LDCT肺癌篩查的指南

基于NLST研究結(jié)果，目前美國(guó)多項(xiàng)指南及學(xué)會(huì)共識(shí)已將LDCT肺癌篩查寫入推薦，而歐洲國(guó)家對(duì)此則抱持觀望態(tài)度。

●美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)

對(duì)于適宜行LDCT篩查的肺癌高危人群，必須由患者與醫(yī)師共同商議決策，包括討論可能的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。定義為“高危人群”的推薦篩查者包括：年齡55~74歲，吸煙≥30包年，戒煙時(shí)間<15年(1類推薦);年齡≥50歲，吸煙≥20包年，合并一項(xiàng)額外的危險(xiǎn)因素(除二手煙以外)(2B類推薦)。

●美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組(USPSTF)

對(duì)于年齡55~80歲、吸煙30包年、近期吸煙或戒煙不足15年的成年人，推薦每年進(jìn)行一次LDCT肺癌篩查。一旦戒煙時(shí)間達(dá)15年，或出現(xiàn)嚴(yán)重影響預(yù)期壽命的健康問題，或自愿、有條件進(jìn)行治愈性的肺手術(shù)，可停止接受篩查(B類推薦)。

●美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(ACS)

在有條件開展大規(guī)模、高質(zhì)量肺癌篩查和治療的醫(yī)療中心，對(duì)于吸煙≥30包年、近期吸煙或戒煙時(shí)間<15年的身體狀況相對(duì)良好的55~74歲患者，臨床醫(yī)師須與其就LDCT篩查的相關(guān)問題展開商談，核心點(diǎn)包括篩查可能的獲益、不確定性、潛在危害等。

●美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACCP)

對(duì)于年齡55~74歲、吸煙≥30包年、持續(xù)吸煙或戒煙<15年者，建議每年接受LDCT篩查(2B類推薦)。進(jìn)行篩查的醫(yī)療點(diǎn)必須具備與NLST研究中醫(yī)療機(jī)構(gòu)水平相近的條件。

●美國(guó)肺臟協(xié)會(huì)(ALA)

對(duì)于55~74歲近期或既往吸煙、吸煙≥30包年、無(wú)肺癌病史者，推薦接受LDCT篩查。不推薦對(duì)所有人行LDCT肺癌篩查。個(gè)人不應(yīng)以接受胸部X線檢查來(lái)篩查肺癌。

●美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)(AATS)

呼吁北美地區(qū)55~79歲、吸煙30包年者接受每年一次的LDCT肺癌篩查。肺癌長(zhǎng)期生存者應(yīng)每年進(jìn)行LDCT直至79歲，以檢查是否存在第二原發(fā)肺癌。對(duì)于吸煙20包年者，若發(fā)生肺癌的額外累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)5%及以上，則LDCT篩查應(yīng)從50歲開始，并持續(xù)5年。

LDCT肺癌篩查的流程

現(xiàn)行LDCT篩查面臨的主要爭(zhēng)議點(diǎn)

認(rèn)識(shí)LDCT肺癌篩查，你需要了解這些研究

國(guó)際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃(I-ELCAP)

1993年，早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃(ELCAP)啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)無(wú)癥狀吸煙者的大規(guī)模研究，通過(guò)低劑量螺旋CT(LDCT)篩查早期肺癌患者，并評(píng)估這種方式的篩查對(duì)早期患者10年生存率的影響。

研究自1993-2005年共篩查了31567例無(wú)癥狀、有肺癌風(fēng)險(xiǎn)的受檢者，并于前一次篩查后7~18個(gè)月再次篩查(27456例)。結(jié)果顯示，484例受檢者經(jīng)LDCT篩查后診斷為肺癌，其中，412例(85%)為臨床Ⅰ期肺癌，該亞組人群的預(yù)估10年生存率為88%，診斷1個(gè)月內(nèi)接受手術(shù)治療的302例Ⅰ期肺癌患者生存率達(dá)92%。

該研究證實(shí)了LDCT肺癌篩查能有效檢出早期肺癌，有利于患者及早接受治療，改善生存預(yù)后。然而，由于該研究為非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，且并未對(duì)是否降低肺癌死亡率進(jìn)行探討――后者為評(píng)價(jià)篩查效果的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因此，未能平息人們對(duì)于LDCT肺癌篩查的爭(zhēng)議。

美國(guó)國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)(NLST)

NLST是由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)資助，肺癌篩查研究(LLS)和美國(guó)放射學(xué)會(huì)成像網(wǎng)絡(luò)(ACIRN)共同管理，在吸煙者中對(duì)比采用LDCT和胸部X線早期篩查肺癌的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，旨在確定LDCT篩查是否可降低肺癌死亡率。

研究于2002年8月~2004年4月在美國(guó)33家醫(yī)療中心納入了53454例肺癌高危受檢者，并隨機(jī)分入LDCT組(26722例)和后前位胸部X線(CXR)組(26732例)，分別接受每年一次、為期3年的篩查，后隨訪至2009年12月31日。結(jié)果顯示，LDCT組和CXR組的肺癌死亡數(shù)分別為247例/10萬(wàn)人年、309例/10萬(wàn)人年，LDCT組肺癌死亡率相對(duì)下降20%(P=0.004)，全因死亡率降低6.7%(P=0.02)。

基于這一結(jié)果，LDCT篩查的價(jià)值再次得到肯定，更為日后LDCT肺癌篩查寫入指南推薦奠定了基礎(chǔ)。

荷蘭-比利時(shí)NELSON研究

正在進(jìn)行的NELSON研究旨在通過(guò)10年隨訪探索LDCT篩查與不篩查相比能否使高危人群的肺癌死亡率降低至少25%。其中，“高危人群”定義為50~75歲，吸煙≥25年、每天≥15根或≥30年、每天≥10根，仍在吸煙或戒煙≤10年。

研究于2003年9月~2005年10月通過(guò)健康問卷調(diào)查的形式確定了606409例肺癌高危者，最終符合條件入組者15822例，隨機(jī)分入LDCT組(7915例)和對(duì)照組(7907例)，并分別于第1、2、4、6.5年接受篩查。研究最終結(jié)果預(yù)計(jì)將于今年內(nèi)公布。

■影像科專家點(diǎn)評(píng)

價(jià)值已被認(rèn)識(shí)，細(xì)節(jié)有待完善，期待更多的研究證據(jù)

――訪中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院吳寧教授

“從上世紀(jì)90年代開始，國(guó)際上就一直有學(xué)者在進(jìn)行LDCT肺癌篩查的研究，包括美國(guó)、日本的隊(duì)列研究等。盡管LDCT肺癌篩查的價(jià)值已經(jīng)被大家所認(rèn)可，但對(duì)于篩查流程，目前確實(shí)還存在著一些有待解決的問題?！闭劦絃DCT肺癌篩查，吳寧教授開門見山地說(shuō)。

基于肺癌檢出率較低的現(xiàn)實(shí)，對(duì)于參加肺癌篩查的大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，其LDCT結(jié)果可能都是陰性的，換言之，即篩查沒有獲益。那么，對(duì)于這部分人而言，是否有必要每年進(jìn)行篩查呢?《柳葉刀?腫瘤學(xué)》(LancetOncol)雜志3月在線發(fā)表的一項(xiàng)研究，回顧性分析了美國(guó)NLST研究的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)相較于全部受檢者，LDCT初次篩查為陰性者的肺癌發(fā)病率和肺癌死亡率均較低。考慮到頻繁篩查所帶來(lái)的相關(guān)危害，研究者建議對(duì)于這一人群應(yīng)增加篩查的時(shí)間間隔。

針對(duì)這一問題，吳教授也提出了自己的觀點(diǎn)?！瓣P(guān)于篩查間隔的問題應(yīng)當(dāng)分層考慮，是否需要每年篩查?不適合每年篩查者應(yīng)該間隔多久?目前還沒有結(jié)論明確指出篩查時(shí)間間隔以多久為宜。正在進(jìn)行的荷蘭-比利時(shí)NELSON研究中，篩查分別在第1、2、4、6.5年進(jìn)行，探索了不同的時(shí)間間隔可能產(chǎn)生的影響，其結(jié)果或許能部分回答這個(gè)問題，值得期待?！?/p>

吳教授也指出，“對(duì)于篩查，我們不僅要知道篩出多少腫瘤，還必須關(guān)注時(shí)間間隔長(zhǎng)了會(huì)漏診多少腫瘤。例如，漏診了某些生長(zhǎng)活躍、分化較差的癌，盡管其所占比例很小，但由于對(duì)生存影響較大，也是一個(gè)不可忽視的問題。所以，下一步的研究中，除了探討時(shí)間間隔問題外，還需要探索分析什么類型的受檢者容易在篩查間期發(fā)生肺癌?！?/p>

據(jù)了解，我國(guó)目前有一些肺癌篩查相關(guān)的臨床研究正在進(jìn)行中，盡管存在經(jīng)費(fèi)有限的“困窘”，但隨著整體意識(shí)的增強(qiáng)，相應(yīng)的制度也在逐步健全、規(guī)范化。上海有學(xué)者探索了將LDCT與肺癌標(biāo)志物相結(jié)合進(jìn)行篩查，北京有學(xué)者探討了不同層級(jí)的醫(yī)院適合采用何種篩查流程的問題，期待未來(lái)中國(guó)學(xué)者能為世界提供更多更好的“中國(guó)證據(jù)”。

■流行病學(xué)、臨床專家點(diǎn)評(píng)

科學(xué)化推進(jìn)適合我國(guó)國(guó)情的肺癌篩查研究

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院天津市肺癌研究所范亞光周清華中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 喬友林

近幾十年來(lái)，肺癌已成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民癌癥死亡的最主要原因，這主要是由于吸煙率居高不下、日益嚴(yán)重的人口老齡化以及包括空氣污染在內(nèi)的各種環(huán)境污染。此外，在臨床診治中，大多數(shù)肺癌被診斷時(shí)已處于晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，從而導(dǎo)致肺癌的預(yù)后較差。因此，肺癌的預(yù)防與控制在我國(guó)腫瘤防治中具有重中之重的地位，而篩查和早診早治則是肺癌防控中尚待提高的關(guān)鍵一環(huán)。

肺癌LDCT篩查最早起始于上世紀(jì)90年代，大量的研究表明其可顯著提高早期肺癌的檢出率，而且篩查檢出的肺癌也獲得了較高的生存率。但在美國(guó)NCI領(lǐng)導(dǎo)的NLST研究結(jié)果報(bào)告之前，LDCT的篩查效果存在較大的爭(zhēng)議，而爭(zhēng)議的焦點(diǎn)就是缺少在大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中肺癌死亡率是否降低的證據(jù)。

從循證醫(yī)學(xué)的角度而言，疾病特異的死亡率的降低是評(píng)價(jià)篩查是否有效的“金標(biāo)準(zhǔn)”。自本世紀(jì)初以來(lái)，北美和歐洲一些國(guó)家先后開展了多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究以評(píng)價(jià)LDCT是否可降低肺癌的死亡率。

美國(guó)的NLST研究在2011年最早報(bào)告其結(jié)果――與常規(guī)X線胸片檢查相比，LDCT在高危人群中可顯著降低肺癌的死亡率(20%)――這是首次在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中顯示高危人群可從LDCT篩查中獲益。因此，美國(guó)多家醫(yī)學(xué)組織已建議在高危人群中開展LDCT篩查，并且美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)(Medicare)也已批準(zhǔn)LDCT肺癌篩查在高?；颊咧械膱?bào)銷政策。

目前，歐洲的DANTE和MILD隨機(jī)對(duì)照研究均未能顯示出降低肺癌死亡率的獲益，但這兩項(xiàng)研究樣本量過(guò)小，因此證據(jù)的強(qiáng)度較弱。荷蘭和比利時(shí)聯(lián)合開展的NELSON研究是歐洲最大的一項(xiàng)肺癌篩查隨機(jī)對(duì)照研究，目前正在進(jìn)行，且尚未有陽(yáng)性的結(jié)果報(bào)道。此研究的一個(gè)特點(diǎn)是在肺結(jié)節(jié)管理中采用了三維體積測(cè)量技術(shù)。2013年，英國(guó)也啟動(dòng)了肺癌篩查試驗(yàn)(UKLS)，利用風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型來(lái)篩選高危人群。歐洲影像學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)于2015年發(fā)布了其肺癌篩查白皮書。

總體而言，歐洲對(duì)LDCT篩查在人群中推廣的態(tài)度較美國(guó)更為謹(jǐn)慎。這主要是由于LDCT目前還存在著一系列不確定性的問題，例如確定最適于LDCT篩查的高危人群、LDCT篩查的間隔、如何避免其過(guò)高的假陽(yáng)性及過(guò)度診斷、輻射暴露、篩查的成本效益等。在LDCT篩查的效果基本確定的情況下，這些問題已經(jīng)成為目前研究的熱點(diǎn)，例如利用統(tǒng)計(jì)模型來(lái)篩選高危人群和確定篩查間隔、利用結(jié)節(jié)體積三維測(cè)定來(lái)評(píng)價(jià)腫瘤的生長(zhǎng)速度、腫瘤標(biāo)志物與LDCT篩查的聯(lián)合應(yīng)用等。

鑒于肺癌造成的嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)，我國(guó)于2009年在國(guó)家醫(yī)改重大專項(xiàng)“農(nóng)村癌癥早診早治”項(xiàng)目中將肺癌納入試點(diǎn)。目前已涵蓋6個(gè)省/直轄市的10個(gè)項(xiàng)目點(diǎn)，并已在高危人群中開展了20000多人次的LDCT篩查，顯著提高了早期肺癌檢出率，使我們國(guó)家開始有了真正意義上的肺癌篩查早診早治研究。此外，2012年啟動(dòng)的城市早診早治項(xiàng)目中也包括了肺癌的高危人群篩查。但目前采用的技術(shù)方案仍是借鑒國(guó)外的篩查經(jīng)驗(yàn)，因此探索適合我國(guó)國(guó)情的肺癌篩查方案也是亟需解決的問題。一方面，國(guó)內(nèi)外的肺癌人群的基線風(fēng)險(xiǎn)和危險(xiǎn)因素并不相同，除吸煙外，我國(guó)中老年人群肺組織中非癌性結(jié)節(jié)普遍較多、空氣污染等其他危險(xiǎn)因素也應(yīng)考慮在內(nèi);此外，由于經(jīng)濟(jì)成本不同，我國(guó)肺癌篩查的成本效益也尚待研究。

需要指出的是，我國(guó)癌癥早診早治項(xiàng)目目前承載得更多的是公共衛(wèi)生服務(wù)責(zé)任，項(xiàng)目主要為人群隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，缺乏對(duì)照，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是篩查的檢出率、早診(分期前移)率和治療率。若要依靠現(xiàn)有的研究為公共衛(wèi)生政策提供依據(jù)，則需要以現(xiàn)有的農(nóng)村和城市早診早治公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目為平臺(tái)，利用多中心、大樣本的優(yōu)勢(shì)，科學(xué)設(shè)計(jì)，積極開展相關(guān)的臨床科學(xué)研究，例如在肺癌篩查中進(jìn)一步探索陽(yáng)性結(jié)節(jié)的管理策略和處理方法、肺癌早期標(biāo)志物與LDCT的聯(lián)合應(yīng)用以及篩查的間隔等問題。只有依據(jù)這些結(jié)果，才可以為我國(guó)肺癌篩查策略的優(yōu)化和肺癌防治政策提供基于循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)和政策導(dǎo)向支持。