中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識（2019年版）

生物_醫(yī)藥_科研 2019-10-23

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中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會

通信作者：

唐神結(jié)，首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所101149，Email：tangsj1106@vip.sina.com；

李亮，中國疾病預防控制中心結(jié)核病防治臨床中心，北京101149，Email：liliang69@vip.sina.com

摘要

為更好地推廣和實踐世界衛(wèi)生組織“耐多藥結(jié)核?。∕DR?TB）和利福平耐藥結(jié)核病（RR?TB）治療指南（2018更新版）”和“耐藥結(jié)核病治療指南（2019整合版）”，提高我國廣大結(jié)核病防治工作者對MDR?TB 或RR?TB的診治水平，中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會組織結(jié)核病領(lǐng)域的相關(guān)專家，結(jié)合我國的實際情況，制定了“中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識（2019年版）”。該共識介紹了MDR?TB 或RR?TB化療的基本原則和化療藥物，推薦了2套長程治療方案和2套短程治療方案，同時對化療方案如何進行調(diào)整、抗結(jié)核藥物不良反應的處理及化療的注意事項等進行了闡述。共識還介紹了MDR?TB 或RR?TB的其他治療方法，如外科治療、營養(yǎng)支持治療、免疫治療、介入治療和中醫(yī)藥治療。共識也強調(diào)了MDR?TB 或RR?TB的治療管理與監(jiān)測；提出了MDR?TB 或RR?TB治療失敗的處理措施。

基金項目

“十二五”國家科技重大專項（2013ZX10003008）

“十三五”國家科技重大專項（2018ZX10722301）

DOI:10.3760/cma.j.issn.1001?0939.2019.10.006

目前，耐多藥結(jié)核病（multidrug-resistanttuberculosis，MDR-TB）和利福平耐藥結(jié)核?。≧ifampicin-resistanttuberculosis，RR-TB）仍然是全球結(jié)核病控制工作所面臨的嚴峻問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）估算，2017年全球RR-TB新發(fā)病例55.8萬例，其中MDR-TB 46萬例，而其治療成功率僅為54%，病死率達16%^[¹^]。我國也是MDR-TB和RR-TB高負擔國家之一，MDR-TB和RR-TB的疫情非常嚴重^[¹^]。鑒于全球MDR-TB和RR-TB的嚴峻形勢，WHO于2018年12月底推出了'MDR-TB和RR-TB治療指南（2018更新版）'^[²^]，接著于2019年3月又發(fā)布了'耐藥結(jié)核病治療指南（整合版）'^[³^]。為更好地推廣和實踐WHO制定的'MDR-TB和RR-TB治療指南（2018更新版）'和'耐藥結(jié)核病治療指南（整合版）'，提高我國廣大結(jié)核病防治工作者對MDR-TB和RR-TB的診治水平，中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會組織結(jié)核病領(lǐng)域的專家，結(jié)合我國的實際情況，制定了'中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識（2019年版）'，供國內(nèi)同道借鑒。

本共識采用WHO推薦的證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強度系統(tǒng)（簡稱GRADE系統(tǒng)）對推薦意見的級別（表1）和循證醫(yī)學證據(jù)的質(zhì)量（表2）進行評估。

表1 證據(jù)推薦強度及其定義

推薦強度	定義
強烈推薦(1級)	明確顯示干預措施利大于弊或者弊大于利
有條件推薦(2級)	利弊不確定或無論證據(jù)級別的高低均顯示利弊相當

表2 證據(jù)質(zhì)量及其定義

證據(jù)級別	定義
高質(zhì)量(A)	對估計的效應值非常確信，估計值接近真實值，進一步研究基本不改變該估計效應值的可信度
中等質(zhì)量(B)	對估計的效應值確信程度中等，估計值有可能接近真實值，但仍存在二者不相同的可能性，進一步研究有可能改變該估計效應值的可信度
低質(zhì)量(C)	對估計的效應值確信程度有限，估計值與真實值可能不同，進一步研究極有可能改變該估計效應值的可信度
極低質(zhì)量(D)	對估計的效應值幾乎不能確信，估計值與真實值很可能完全不同，進一步研究有可能不確定該估計效應值的可信度

一、背景

鑒于MDR-TB在全球的流行與傳播，早在1996年WHO就制定了'耐藥結(jié)核病管理指南'^[⁴^]，為全球結(jié)核病防治工作者提供了重要參考資料。2006年WHO出版發(fā)行了'耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南'^[⁵^]，全面系統(tǒng)地介紹了耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB的診斷、治療以及預防控制和管理策略。2006年12月在南非等國家發(fā)現(xiàn)了廣泛耐藥結(jié)核?。╡xtensively drug-resistanttuberculosis，XDR-TB）患者，其臨床療效差，病死率高。鑒于此，WHO宣布其對全球公共衛(wèi)生健康構(gòu)成了嚴重的威脅，并于2008年緊急更新了'耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南'^[⁶^]，為全球控制耐藥結(jié)核病尤其是XDR-TB提供了最新的指導和建議。隨著耐藥檢測技術(shù)的進步及新藥的上市和耐藥結(jié)核病治療經(jīng)驗的不斷積累，WHO不斷更新耐藥結(jié)核病治療管理指南，于2011年發(fā)布了'耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南2011更新版'^[⁷^]，2014年出版發(fā)行了'耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊'^[⁸^]，2016年又推出了'耐藥結(jié)核病治療指南'^[⁹^]，這些耐藥結(jié)核病指南的出版無疑對世界各國耐藥結(jié)核病的控制起到了重要作用。WHO于2018年初啟動了'MDR-TB和RR-TB治療指南'的修訂工作，2018年7月16-20日在日內(nèi)瓦召開了指南修訂小組會議，采用國際證據(jù)推薦分級的評估、制定與評價（Grading of Recommendations Assessment，Developmentand Evaluation，GRADE）方法系統(tǒng)，評估了來自臨床試驗、隊列研究、觀察性研究及規(guī)劃中已使用的長程和短程MDR-TB治療方案的MDR-TB和RR-TB單個病例數(shù)據(jù)庫，經(jīng)過專家組反復討論與醞釀，于2018年9月推出了'耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療重大變化'^[¹⁰^,¹¹^]。接著，WHO于2018年12月出版發(fā)行了'MDR-TB和RR-TB治療指南（2018更新版）'^[²^]，2019年3月又發(fā)布了'耐藥結(jié)核病治療指南（2019整合版）'^[³^]，WHO同時指出，這2個指南是在評估大量最新證據(jù)的基礎(chǔ)上制定的，將取代之前所有的WHO關(guān)于耐藥結(jié)核病的治療指南。為更好地推廣和使用WHO'MDR-TB和RR-TB治療指南（2018更新版）'和'耐藥結(jié)核病治療指南（2019整合版）'，中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會制定了'中國MDR-TB和RR-TB治療專家共識（2019年版）'。該共識在制定過程中，既考慮與WHO指南接軌，又體現(xiàn)了我國的特色，因此，從化療藥物、化療基本原則、化療方案、其他治療以及治療管理與監(jiān)測等方面力求反映這一原則。為了便于我國學者學習與掌握，盡量做到言簡意賅，具有可操作性。最后，提出了在實際臨床應用中需注意的一些問題。本共識在制定過程中受到了國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局和疾病預防控制局的關(guān)心與指導。

二、定義^[²^,³^]

1．MDR-TB：

是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外藥敏試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核病。

2．XDR-TB：

是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外藥敏試驗證實除至少同時對異煙肼和利福平耐藥外，還對任何喹諾酮類藥物耐藥，以及3種二線注射類藥物（卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中的至少1種耐藥的結(jié)核病。

3．RR-TB：

是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外藥敏試驗證實對利福平耐藥的結(jié)核病。

以上分類與定義適合于所有的初治和復治結(jié)核病患者，包括肺結(jié)核病和肺外結(jié)核病。

三、化學治療

（一）化學治療的基本原則^[²^,³^,⁷^,⁸^,⁹^,¹⁰^,¹¹^]

1．對所有診斷明確的MDR-TB或RR-TB患者應給予及時治療，但選用何種治療方案均應征得患者的知情同意。

2．在治療前需進行表型藥敏試驗（drug susceptibility testing，DST），包括一線及二線抗結(jié)核藥物，有條件時應同時采用快速分子藥敏檢測。

3．應基于患者藥敏試驗結(jié)果、藥物的可及性以及既往用藥史等選用抗結(jié)核藥物制定治療方案。

4．長程治療方案可為標準化，也可為個體化，并可全程口服用藥；而短程治療方案大部分為標準化治療方案。

5．對所有MDR-TB或RR-TB患者應采取全程督導下的化學治療。

6．需對所有納入MDR-TB或RR-TB治療的患者積極開展抗結(jié)核藥物安全性監(jiān)測和管理（active TB drug safety monitoring and management，aDSM），并及時發(fā)現(xiàn)并處理抗結(jié)核藥物的不良反應^[¹²^]。

7．藥物的劑量應根據(jù)患者的體重而定。

（二）化療藥物

根據(jù)WHO的推薦意見以及藥物的有效性、安全性和可及性，結(jié)合我國實際情況^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,¹³^]，將長程MDR-TB治療方案中使用的抗結(jié)核藥物重新劃分為以下3組：

A組：首選藥物，包括左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）或莫西沙星（moxifloxacin，Mfx）、貝達喹啉（bedaquilin，Bdq）和利奈唑胺（linezolid，Lzd）。

B組：次選藥物，包括氯法齊明（clofazinmine，Cfz）、環(huán)絲氨酸（cycloserine，Cs）。

C組：備選藥物，依次為吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）、乙胺丁醇（ethambutol，E）、德拉馬尼（delamanid，Dlm）、丙硫異煙胺（protionamid，Pto）、阿米卡星（amikacin，Am）或卷曲霉素（capreomycin，Cm）、對氨基水楊酸（p-aminosalicylic acid，PAS）、亞胺培南/西司他?。╥mipenem/cilastatin，Ipm-Cln）或美羅培南（meropenem，Mpm）。

需要說明的是：

（1）Bdq使用超過6個月的安全性和有效性證據(jù)不足，在個別患者中延長其使用時間需要遵循'WHO關(guān)于Bdq和Dlm治療MDR-TB超說明書用藥最佳實踐的聲明'；

（2）同時使用Bdq和Dlm的證據(jù)不足；

（3）Lzd的最佳療程尚未確定，使用至少6個月的療效好，但毒性及不良反應可能會限制其使用；

（4）Dlm使用超過6個月的安全性和有效性證據(jù)不足，個別患者延長其使用時間需要遵循'WHO關(guān)于Bdq和Dlm治療MDR-TB超說明書用藥最佳實踐的聲明'；

（5）只有DST結(jié)果證實敏感時，Z才能作為一種有效藥物；

（6）只有DST結(jié)果證實敏感時，才能考慮使用Am或Cm，同時應進行嚴格的聽力監(jiān)測；

（7）在使用碳青霉烯類藥物時需要添加阿莫西林/克拉維酸，但其不能單獨作為一種藥物，也不能單獨使用；

（8）C組備選藥物的排序主要考慮藥物的有效性、安全性及目前在我國的可及性和可行性。

1．Lfx^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,¹³^,¹⁴^,¹⁵^,¹⁶^,¹⁷^]：

（1）作用機制及特點：抑制結(jié)核分枝桿菌脫氧核糖核酸（DNA）旋轉(zhuǎn)酶（拓撲異構(gòu)酶Ⅱ）A亞單位，阻止DNA的復制、轉(zhuǎn)錄而殺菌，對結(jié)核分枝桿菌具有較強的抗菌活性，為殺菌劑，主要用于耐藥結(jié)核病的治療。

（2）用法用量：

成人：體重30~45 kg的患者，750 mg/d，1次/d；體重>45 kg的患者，1 000 mg/d，1次/d；對于合并腎功能衰竭或透析的患者應根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，當肌酐清除率<30 ml/min，劑量為750~1 000 mg/次，每周3次，不可每日服用；療程為9~24個月?？诜蜢o脈滴注。

兒童：>5歲兒童及青少年建議Lfx劑量為10~15mg·kg^-1·d^-1，1次/d，口服；≤5歲兒童建議Lfx劑量為15~20 mg·kg^-1·d^-1，2次/d（早晚各1次），口服。

（3）不良反應：胃腸道反應為惡心、嘔吐、不適、疼痛等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應為頭痛、頭暈、睡眠不良等，并可致精神癥狀；過敏反應和光敏反應表現(xiàn)為藥物熱、皮膚騷癢或皮疹；肝腎毒性多表現(xiàn)為一過性轉(zhuǎn)氨酶增高，亦有肝功能衰竭的報道，腎損害以間質(zhì)性腎炎多見；血液系統(tǒng)偶可引起白細胞及血紅蛋白降低、溶血性貧血等表現(xiàn)；心臟毒性包括Q-T間期延長等，但較Mfx輕；干擾糖代謝作用小于加替沙星；骨關(guān)節(jié)損害表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛，停藥后可自行恢復；還可引起肌腱炎（肌腱疼痛、腫脹、斷裂等）；動物實驗結(jié)果顯示幼齡動物有關(guān)節(jié)軟骨損害，并影響其發(fā)育。

（4）注意事項：需與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合應用，并可產(chǎn)生相加效應；WHO在指南中指出，盡管在動物實驗中發(fā)現(xiàn)該類藥物可以使軟骨發(fā)育延遲，但在人類并沒有得到證實，WHO認為，在兒童耐藥結(jié)核病時使用氟喹諾酮類藥品治療收益大于風險，因此推薦應用，但<5歲兒童或體重<10 kg時，應謹慎使用；有精神病史或癲癇病史者慎用；應用本品時，注意不要與含鋁、鎂、鐵、鋅制劑同服，防止干擾喹諾酮的吸收，亦不可與茶堿、咖啡因同服，預防茶堿中毒；禁用于對任何氟喹諾酮類藥品過敏者，本品可引起過敏性休克、喉頭水腫等嚴重過敏反應；腎功能障礙者慎用，老年患者應用此藥需檢測腎功能；妊娠期和哺乳期婦女避免使用或慎用；禁止非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥（阿司匹林、丁苯羥酸、雙氯芬酸）與氟喹諾酮類藥物并用，防止加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應和誘發(fā)癲癇發(fā)作；同時應用茶堿、咖啡因等藥品時，因氟喹諾酮類藥品干擾細胞色素P450系統(tǒng)而減少茶堿在體內(nèi)的消除，故需注意調(diào)整劑量或行血藥濃度監(jiān)測，預防茶堿中毒。

2．Mfx^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,¹³^,¹⁴^,¹⁶^,¹⁷^,¹⁸^,¹⁹^]：

（1）作用機制及特點：抑制結(jié)核分枝桿菌脫氧核糖核酸（DNA）旋轉(zhuǎn)酶（拓撲異構(gòu)酶Ⅱ）A亞單位，阻止DNA的復制、轉(zhuǎn)錄而殺菌；對結(jié)核分枝桿菌具有較強的抗菌活性，為殺菌劑，主要用于耐藥結(jié)核病的治療。

（2）用法用量：

成人：400~800 mg/d，1次/d，口服或靜脈滴注，療程為9~24個月；

兒童：7.5~10 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，口服；體重10~17 kg的兒童，建議Mfx劑量為0.1 g，1次/d，口服；體重18~30 kg的兒童，建議Mfx劑量為0.2 g，1次/d，口服，療程為9~24個月。

（3）不良反應：胃腸道反應為惡心、嘔吐、不適、疼痛等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應為頭痛、頭暈、睡眠不良等，并可致精神癥狀；過敏反應和光敏反應表現(xiàn)為藥物熱、皮膚騷癢、皮疹；肝腎毒性多表現(xiàn)為一過性轉(zhuǎn)氨酶增高，亦有肝功能衰竭的報道，腎損害以間質(zhì)性腎炎多見；血液系統(tǒng)偶可引起白細胞和血紅蛋白降低、溶血性貧血等表現(xiàn)；心臟毒性包括Q-T間期延長等，干擾糖代謝作用小于加替沙星。骨關(guān)節(jié)損害表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛，停藥后可自行恢復；還可引起肌腱炎（肌腱疼痛、腫脹、斷裂等）；動物實驗結(jié)果顯示幼齡動物有關(guān)節(jié)軟骨損害，并影響其發(fā)育。

（4）注意事項：需與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合應用，并可產(chǎn)生相加效應；WHO在指南中指出，盡管在動物實驗中發(fā)現(xiàn)該類藥物可以使軟骨發(fā)育延遲，但在人類并沒有得到證實，WHO認為，在兒童耐藥結(jié)核病時使用氟喹諾酮類藥物治療的收益大于風險，因此推薦應用，但<5歲兒童或體重<10 kg時，應謹慎使用；有精神病史或癲癇病史者慎用；應用本品時，注意不要與含鋁、鎂、鐵、鋅制劑同服，防止干擾喹諾酮吸收，亦不可與茶堿、咖啡因同服，預防茶堿中毒；禁用于對任何氟喹諾酮類藥物過敏者，本品可引起過敏性休克、喉頭水腫等嚴重過敏反應，腎功能障礙者慎用，老年患者應用此藥需檢測腎功能，妊娠期和哺乳期婦女避免使用或慎用；禁止非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥（阿司匹林、丁苯羥酸、雙氯芬酸）與氟喹諾酮類藥物并用，防止加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應和誘發(fā)癲癇發(fā)作；同時應用茶堿、咖啡因等藥品時，氟喹諾酮類藥物干擾細胞色素P450系統(tǒng)而減少茶堿在體內(nèi)的消除，故需注意調(diào)整劑量或行血藥濃度監(jiān)測，預防茶堿中毒；氟喹諾酮類藥物中Mfx的心臟毒性最大，可引起QTc間期延長，因此，與Bdq、Dlm、Cfz和克拉霉素等延長QTc間期的藥物聯(lián)用時，應密切監(jiān)測心電圖的變化。

3．Bdq^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,²⁰^,²¹^,²²^,²³^,²⁴^,²⁵^,²⁶^,²⁷^,²⁸^]：

（1）作用機制及特點：Bdq通過抑制結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶而發(fā)揮作用，Bdq對結(jié)核分枝桿菌敏感菌株、耐藥菌株以及休眠菌均有較強的殺菌活性，為殺菌藥，主要用于MDR-TB、RR-TB以及XDR-TB的治療。

（2）用法用量：

成人第1~2周：每次400mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次200 mg，3次/周，與食物同服，2次用藥之間至少間隔48h。

兒童（≥6歲）：體重16~30 kg時，第1~2周：每次200 mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次100mg，3次/周，與食物同服，2次用藥之間至少間隔48 h，每周的總劑量為300 mg；體重>31 kg時，第1~2周：每次400 mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次200mg，3次/周，與食物同服，2次用藥之間至少間隔48 h，每周的總劑量為600 mg。

（3）不良反應：常見的不良反應為頭痛、關(guān)節(jié)痛、食欲減退、惡心和嘔吐，其次為皮疹、頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高、QT間期延長、肌肉疼痛、腹瀉和血淀粉酶升高等；需要提醒的是，在本品Ⅱ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)Bdq治療組（79例）的死亡風險高于安慰劑組（81例），其上市說明書中將此項試驗結(jié)果以黑框警告形式告知患者和處方醫(yī)生。

（4）注意事項：本品應與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合應用，且需保持整個療程的依從性。漏服或未完成整個療程的治療可能導致治療有效性降低，增加其分枝桿菌發(fā)生耐藥的可能性，并增加本品或其他抗菌藥物無法治療該疾病的可能性；該藥可引起QT間期延長，因此應注意監(jiān)測心電圖。對本品過敏、有嚴重心臟、肝臟、腎臟等功能不全以及QTcF間期>500 ms（經(jīng)重復心電圖證實）者禁忌使用；本品在孕婦、哺乳期婦女、65歲以上老年人中的安全性和有效性尚未確定，列為相對禁忌證，不推薦使用；>6歲的兒童在收益大于風險時可謹慎使用，<6歲的兒童列為相對禁忌證，不推薦使用。藥物間的相互作用：與其他能延長QT間期的藥物，如Cfz、Mfx、Dlm和克拉霉素等合用時可能增加心臟毒性（如QT間期延長）的風險，應密切觀察心臟不良事件的表現(xiàn)，監(jiān)測心電圖等；目前Bdq與Dlm合用的例數(shù)較少，從現(xiàn)有的證據(jù)來看，兩者合用不增加QT間期延長的風險，但需密切監(jiān)測心電圖的變化。CYP3A4誘導劑或抑制劑：Bdq通過CYP3A4進行代謝，故在與CYP3A4誘導劑聯(lián)用期間，其全身暴露量及治療作用可能減弱，治療期間應避免與強效CYP3A4誘導劑合用，如利福霉素類（利福平、利福噴丁和利福布?。┗蛑行YP3A4誘導劑（如依法韋侖）；Bdq與強效CYP3A4抑制劑（如蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類藥物和唑類抗真菌藥物）聯(lián)用時可能增加Bdq的全身暴露量，從而增加發(fā)生不良事件的風險，因此，除非藥物聯(lián)用的治療獲益超過風險。本品與強效CYP3A4抑制劑連續(xù)應用不超過14 d?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物：Bdq與洛匹那韋或利托那韋聯(lián)合給藥時會使Bdq的血清濃度增加，故需慎用，且僅在獲益超過風險時方可使用；當與奈韋拉平聯(lián)用時，不需要對Bdq進行劑量調(diào)整；當與依法韋侖聯(lián)合給藥時，Bdq濃度降低，也應避免和依法韋侖或者其他中效CYP3A誘導劑同時使用?，F(xiàn)有或曾經(jīng)有過以下情況者，應用Bdq時QT間期延長的風險增加，應密切監(jiān)測心電圖等：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速；先天性QT綜合征；甲狀腺功能減退和緩慢性心律失常；失代償性心力衰竭；血清鈣、鎂或鉀水平低于正常值下限。患者出現(xiàn)下列情況時，應停用Bdq和所有其他延長QT間期的藥物：具有臨床意義的室性心律失常；QTcF間期>500 ms（經(jīng)重復心電圖證實），若出現(xiàn)暈厥，應進行心電圖檢查以檢測QT間期延長情況。避免飲酒或攝入含酒精的飲料，慎用肝臟毒性大的藥物或中草藥，如果出現(xiàn)以下情況則停用Bdq：

①轉(zhuǎn)氨酶升高伴隨總膽紅素升高>2倍正常值上限；

②轉(zhuǎn)氨酶升高>8倍正常值上限；

③轉(zhuǎn)氨酶升高>5倍正常值上限并持續(xù)存在2周以上；

用于輕度或中度肝損害患者時不需要調(diào)整劑量，尚無重度肝損害患者使用Bdq的研究，因此這類患者僅在獲益大于風險時才可慎用。輕度或中度腎損害的患者用藥時不需要調(diào)整劑量，重度腎損害或腎病終末期需要血液透析或腹膜透析的患者應謹慎使用。

4．Lzd^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,¹³^,²⁹^,³⁰^,³¹^,³²^]：

（1）作用機制及特點：本品為合成的抗革蘭陽性菌藥物，可抑制細菌蛋白質(zhì)合成，與細菌50S亞基附近界面的30S亞基結(jié)合，阻止70S初始復合物的形成而發(fā)揮殺菌作用。對敏感菌株和耐藥菌株具有同等的抗菌活性，對快速增殖期和靜止期菌群均有抗菌作用，為殺菌藥，用于MDR-TB、RR-TB及XDR-TB的治療。

（2）用法用量：

成人：

①降階梯療法：Lzd初始劑量為600 mg/次，2次/d，4~6周后減量為600 mg/次，1次/d，如果出現(xiàn)嚴重不良反應還可減為300 mg/d，甚至停用，口服或靜脈滴注均可；與維生素B₆同服，總療程為9~24個月。

②中低劑量療法：Lzd為600 mg/d。如果出現(xiàn)嚴重不良反應還可減為300 mg/d，甚至停用，口服或靜脈滴注均可；與維生素B₆同服，總療程9~24個月。

兒童：

①12歲以上兒童建議Lzd劑量為10 mg·kg^-1·次^-1，1次/8 h，不宜超過900 mg/d；

②10~12歲兒童建議Lzd劑量為10mg·kg^-1·次^-1，1次/12 h，不宜超過600 mg/d；

總療程9~24個月，口服或靜脈滴注均可，目前尚無10歲以下兒童長期使用Lzd的報道。

（3）不良反應：常見不良反應有胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹瀉）、骨髓抑制（血小板減少、貧血、白細胞減少）及周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎。骨髓抑制較嚴重，甚至威脅生命，減少劑量或停藥后可逆。周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎在減少劑量或停藥后恢復慢。少見的不良反應有前庭功能毒性（耳鳴、眩暈）、抑郁、乳酸性酸中毒、腹瀉、頭痛、口腔念珠菌病、陰道念珠菌病、味覺改變、肝功能異常（包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶及總膽紅素升高等）、腎功能損害及5-羥色胺綜合征等。

（4）注意事項：用藥1個月內(nèi)需每周監(jiān)測血常規(guī)，以后2周復查1次血常規(guī)，如貧血和血小板減少進行性加重，則減量或停藥，并密切監(jiān)測血常規(guī)；治療前常規(guī)檢查視力，治療中每個月監(jiān)測視力變化，若出現(xiàn)視力減退應減量或停用。Lzd與類腎上腺素能（擬交感神經(jīng)）藥物有潛在的相互作用，可引起加壓作用，應避免合用含鹽酸偽麻黃堿或鹽酸苯丙醇胺的藥物。Lzd與5-羥色胺類制劑合用可出現(xiàn)5-羥色胺綜合征，應避免合并應用5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥物、5-羥色胺、5-羥色胺受體激動劑等藥物。在應用Lzd過程中，若患者反復出現(xiàn)惡心和嘔吐、原因不明的酸中毒或低碳酸血癥，需要立即進行檢查，以排除乳酸性酸中毒。長期使用時需注意引起的二重感染，如偽膜性腸炎，尤其是合并糖尿病或免疫功能受損患者。Lzd有引起高血壓的可能，應避免食用大量高酪胺含量的食物及飲料，還可引起周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎，在與有相同不良反應的抗結(jié)核藥物（如高劑量異煙肼、Pto和E等）同時使用時尤應注意觀察和監(jiān)測。

5．Cfz^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,¹³^,³³^,³⁴^,³⁵^]：

（1）作用機制及特點：本品抗菌作用可能通過干擾分枝桿菌的核酸代謝，與其DNA結(jié)合，抑制依賴DNA的RNA聚合酶，阻止RNA的合成，從而抑制細菌蛋白的合成，發(fā)揮其抗菌作用。對結(jié)核分枝桿菌具有較強的抗菌活性，為殺菌藥，主要用于MDR-TB、RR-TB以及XDR-TB的治療。

（2）用法用量：

成人：

①降階梯療法：Cfz初始劑量為200 mg/d，8周后減量為100mg/d；總療程為9~24個月。

②100~200 mg/d，口服；應全療程給藥，總療程為9~24個月。

兒童：

推薦劑量為2~5 mg·kg^-1·d^-1，最大劑量為100 mg/d。如果需要較低的劑量，可以隔日給藥，不宜將軟膠囊打開。

（3）不良反應：皮膚黏膜著色為其主要不良反應。服藥2周后即可出現(xiàn)皮膚和黏膜紅染，呈粉紅色或棕色，甚至黑色，著色程度與劑量、療程呈正比，停藥2個月后色素逐漸減退；本品可使尿液、汗液、乳汁、精液和唾液呈淡紅色，且可通過胎盤使胎兒著色，但未有致畸報道，應注意個別患者因皮膚著色反應而導致抑郁癥。約70%~80%的患者皮膚有魚鱗病樣改變，尤以四肢和冬季為主，停藥后2~3個月可好轉(zhuǎn)。本品可致食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應。個別患者可引起QT間期延長、眩暈、嗜睡、肝炎、上消化道出血、皮膚瘙癢、皮膚色素減退及阿斯綜合征。

（4）注意事項：對本品過敏者禁用，嚴重肝、腎功能不全及嚴重胃腸道疾病患者慎用；本品能透過胎盤，對胎兒的影響報道不一，因此孕婦慎用；本品可進入乳汁，使新生兒和哺乳兒童皮膚染色，哺乳期婦女避免應用本品。可引起QTc間期延長，因此，與Bdq、Dlm、Mfx和克拉霉素等延長QTc間期的藥物同時應用時，應密切監(jiān)測心電圖的變化，尤其兒童。服藥期間，患者出現(xiàn)腹部絞痛、惡心、嘔吐、腹瀉時應減量、延長給藥間期或停藥，偶有服藥期間發(fā)生脾梗死、腸梗阻或消化道出血而需進行剖腹探查者，因此，應高度注意服藥期間出現(xiàn)急腹癥癥狀者。與食物同服可減少胃部不適并改善吸收。

6．Cs^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,³⁶^]：

（1）作用機制及特點：本品通過競爭性抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸-D-丙氨酸合成酶，抑制結(jié)核分枝桿菌細胞壁的合成，對結(jié)核分枝桿菌有抑制作用，為抑菌藥，主要用于耐藥結(jié)核病的治療。

（2）用法用量：

成人常用劑量為10~15 mg·kg^-1·d^-1（最大量1 000 mg/d）；

兒童常用劑量為15~20 mg·kg^-1·d^-1（最大量1 000 mg/d）。

按250 mg同服50 mg的維生素B₆，同時注意監(jiān)測血藥濃度。

（3）不良反應：常見的不良反應為焦慮、精神癥狀、頭暈、頭痛、嗜睡、興奮、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、神經(jīng)質(zhì)、多夢、其他情緒改變或精神改變、語言障礙、自殺傾向（中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性）；少見的不良反應為皮疹（過敏）、麻木、麻刺感、燒灼感或手足無力（周圍神經(jīng)?。d癇發(fā)作。

（4）注意事項：伴有腎臟疾病的患者慎用，應用時必須減少劑量；嚴重焦慮、精神抑郁或精神病者禁用；有癲癇發(fā)作史者禁用；酗酒者禁用；與異煙肼或Pto聯(lián)合應用時，兩藥均可促進其血藥濃度升高，加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用，如嗜睡、眩暈、步態(tài)不穩(wěn)等；本品不引起肝功能損傷，在肝臟疾病時可以常規(guī)應用；沒有發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用，妊娠期婦女可謹慎使用，哺乳期婦女可常規(guī)應用；與苯妥英鈉聯(lián)合應用時，使后者代謝減慢、毒性作用增強。

7．Z^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,³⁷^,³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴²^,⁴³^,⁴⁴^]：

（1）作用機制及特點：作用機制可能與吡嗪酸有關(guān)，Z滲透入吞噬細胞后并進入結(jié)核分枝桿菌菌體內(nèi)，菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用；因Z在化學結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，通過取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙結(jié)核分枝桿菌對氧的利用，而影響細菌的正常代謝，造成死亡；對細胞內(nèi)及酸性環(huán)境下的結(jié)核分枝桿菌有殺滅作用，為殺菌藥，可用于耐藥結(jié)核病的治療。

（2）用法用量：

成人20~30 mg·kg^-1·d^-1，最大量2 000 mg；

兒童30~40 mg·kg^-1·d^-1，每日最大量一般不超過1 250 mg。

（3）不良反應：Z可引起轉(zhuǎn)氨酶升高，肝腫大，長期大劑量應用時可發(fā)生中毒性肝炎，造成嚴重肝細胞壞死、黃疸、血漿蛋白減少等；肝損害與劑量和療程有關(guān)，常規(guī)用量下較少發(fā)生肝損害，老年人、酗酒和營養(yǎng)不良者肝損害的發(fā)生率增加。Z的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能抑制腎小管對尿酸的排泄（促進尿酸的重吸收），從而引起高尿酸血癥，導致痛風發(fā)作，引起關(guān)節(jié)疼痛。胃腸道反應，可有食欲不振，惡心嘔吐。過敏反應，偶見發(fā)熱及皮疹，重者可出現(xiàn)黃疸，個別患者可發(fā)生光敏反應，皮膚暴露部位呈紅棕色。

（4）注意事項：糖尿病、痛風、嚴重肝功能減退者、孕婦慎用；對本品過敏者禁用；與Bdq合用具有協(xié)同抗菌活性，建議使用Bdq時若Z敏感則盡量選用。

8．E^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^]：

（1）作用機制及特點：阻礙結(jié)核分枝桿菌細胞壁的合成，對結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌中的堪薩斯和鳥分枝桿菌等有抑菌作用，為抑菌藥，可用于耐藥結(jié)核病的治療。

（2）用法用量：

成人15~25 mg·kg^-1·d^-1，每日最大量一般不超過1 250 mg；

兒童15~25 mg·kg^-1·d^-1，每日最大量一般不超過800 mg；

上限劑量僅用于治療開始數(shù)月內(nèi)，此后減為低限劑量維持治療，腎功能不全患者15~25mg·kg^-1·次^-1，3次/周。

（3）不良反應：主要為視神經(jīng)毒性，早期表現(xiàn)為視力模糊、眼球脹滿感、異物感、流淚、羞明等，嚴重者可出現(xiàn)視力減退、視野缺損、辨色力減弱，也可引起失明，視神經(jīng)毒性與劑量呈正相關(guān)，一般口服常用量（每日15 mg/kg）的不良反應較少且輕微，發(fā)生率在2%以下，如過敏、瘙癢、皮疹、頭痛、眩暈、關(guān)節(jié)痛、胃腸反應、全身不適、精神反應、肝功能異常、粒細胞減少等。

（4）注意事項：本品不宜用于不能確切表達癥狀的小兒，嬰幼兒禁用；痛風、視神經(jīng)炎、無反應能力者慎用；腎功減退時排泄減少，可引發(fā)蓄積中毒，故腎功能減退者減量使用；治療期間，應注意檢查視野、視力、紅綠鑒別力等。

9．Dlm^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁷^,⁴⁸^]：

（1）作用機制及特點：作用靶點為分枝桿菌細胞壁霉菌酸，阻斷甲氧基霉菌酸和霉菌酸酮類的生物合成，抑制結(jié)核分枝桿菌細胞壁的合成，從而發(fā)揮抗菌活性；對敏感和耐藥結(jié)核分枝桿菌均具有強大的殺菌作用，為殺菌藥，主要用于MDR-TB、RR-TB以及XDR-TB的治療。

（2）用法用量：

成人：每次100 mg，2次/d，口服，療程為6個月。

兒童（≥3歲）：3~5歲每次25 mg，2次/d；6~11歲每次50 mg，2次/d；12~17歲每次100 mg，2次/d。療程為6個月。

（3）不良反應包括頭痛、失眠、關(guān)節(jié)痛、食欲減退、上腹部疼痛、惡心和嘔吐、皮疹、頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血、腹瀉和QT間期延長等。

（4）注意事項：本品有心臟毒性作用，如QT間期延長等，尤其是與其他引起QT間期延長藥物同時應用時，如Bdq、Cfz、Mfx及克拉霉素等，應注意監(jiān)測心電圖。在中度至重度肝功能異?；颊咧胁唤ㄗh使用Dlm，輕度或中度腎功能異常患者無需調(diào)整劑量，重度腎功能不全時減量使用。妊娠和哺乳期本品的應用數(shù)據(jù)有限，目前不建議妊娠和哺乳期婦女使用；>3歲的兒童在收益大于風險時可謹慎使用，<3歲的兒童列為相對禁忌證，不推薦使用。目前艾滋病合并MDR-TB患者同時使用Dlm和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物的數(shù)據(jù)有限。

10．Pto^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,³⁷^,³⁸^]：

（1）作用機制及特點：本品為異煙酸的衍生物，抑制結(jié)核分枝桿菌分枝菌酸的生物合成，對結(jié)核分枝桿菌有一定的抗菌作用，為弱殺菌藥，可考慮用于耐藥結(jié)核病的治療。

（2）用法用量：

成人常用劑量為10~20 mg·kg^-1·d^-1（最大量1 000 mg/d）。

兒童常用劑量為10~20 mg·kg^-1·d^-1（最大量1 000 mg/d），頓服或分3次口服，與維生素B₆同服。

（3）不良反應：發(fā)生率較高的為精神憂郁（中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性），發(fā)生率較少的為甲狀腺功能減退、步態(tài)不穩(wěn)或麻木、針刺感、燒灼感、手足疼痛（周圍神經(jīng)炎）、精神錯亂或其他精神改變（中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性）、肝功能損傷；發(fā)生率很少的為視力模糊或視力減退、合并或不合并眼痛（視神經(jīng)炎）、月經(jīng)失調(diào)或怕冷、性欲減退（男子）、皮膚干而粗糙、關(guān)節(jié)疼痛僵直腫脹；還可出現(xiàn)腹瀉、唾液增多、流口水、食欲減退、口中金屬味、惡心、口痛、胃痛、胃部不適、嘔吐（胃腸道紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性）、眩暈（包括從臥位或坐位起身時）、嗜睡、軟弱（中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性）。

（4）注意事項：慢性肝病和精神疾病患者慎用；因胃腸反應不能耐受者，可酌情減量，或從小劑量開始，逐步遞增用量，同時采用抗酸藥、解痙藥等可減輕胃腸道反應；本品亦可引起煙酰胺的代謝紊亂，部分患者宜適當補充B族維生素，尤其補充維生素B₆和維生素B₂。由于可能有致畸作用，孕婦禁用，哺乳期婦女慎用。Pto和PAS可引起甲狀腺功能減退，在使用過程中應注意監(jiān)測促甲狀腺激素水平。長期服藥者不宜長時間在陽光下曝曬，需避免發(fā)生光敏反應。

11．Am^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,³⁷^,³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴²^,⁴³^,⁴⁹^,⁵⁰^,⁵¹^]：

（1）作用機制：本品為氨基糖苷類，抑制結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)合成，對結(jié)核分枝桿菌有強大的抗菌作用，為殺菌藥，可用于耐藥結(jié)核病的治療。

（2）用法用量：

成人15~20 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，一般不超過1.0 g/d，肌內(nèi)注射或靜脈滴注，老年人酌減。

兒童：強化期為15~20 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，一般不超過1.0 g/d，肌內(nèi)注射或靜脈滴注。療程6~8個月，根據(jù)情況可以適當延長療程。

（3）不良反應：發(fā)生率較高者有聽力減退、耳鳴或耳部飽滿感等耳毒性，血尿、排尿次數(shù)減少或尿量減少、極度口渴等腎毒性，或出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、眩暈（耳毒性：影響前庭）、食欲減退、惡心或嘔吐（腎毒性）。發(fā)生率較少者有呼吸困難、嗜睡或軟弱、過敏反應。

（4）注意事項：禁止與強利尿劑并用，禁止行胸腔和腹腔注射，避免呼吸抑制。禁用于氨基糖苷類藥品過敏者。妊娠期婦女禁用，哺乳期婦女可以使用。腎功能不全時根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。聽力減退者禁用或慎用。肝功能不全時可常規(guī)使用，但嚴重肝功能衰竭引起肝腎綜合征時應注意調(diào)整劑量。使用本品需注意定期做尿常規(guī)和腎功能檢測。停藥后發(fā)生聽力減退、耳鳴或耳部飽滿感，提示可能為耳毒性，必須引起注意。因與卡那霉素有完全交叉耐藥性，故不可用于卡那霉素耐藥病例。

12．Cm^[³⁷^,³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴²^,⁴³^,⁵²^]：

（1）作用機制及特點：本品為環(huán)多肽類藥物，其化學結(jié)構(gòu)不同于氨基糖苷類，但抗菌機制類似，抑制結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)合成，對結(jié)核分枝桿菌有一定的抗菌作用，為殺菌藥，可考慮用于治療耐藥結(jié)核病。

（2）用法用量：

成人15~20 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，一般不超過1 000 mg/d，深部肌內(nèi)注射或靜脈滴注，老年人酌減；

兒童15~20 mg·kg^-1·d^-1，1次/d，一般不超過1 000 mg/d，深部肌內(nèi)注射或靜脈滴注，療程6~8個月，根據(jù)情況可以適當延長療程。

（3）不良反應：發(fā)生率相對較多的為血尿、尿量或排尿次數(shù)顯著增加或減少、食欲減退或極度口渴。發(fā)生率較少的為過敏反應、耳毒性、腎毒性、電解質(zhì)紊亂（包括低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥）及神經(jīng)肌肉阻滯等。

（4）注意事項：用藥期間應注意復查電解質(zhì)、腎功能、尿常規(guī)，有電解質(zhì)紊亂的患者，需在電解質(zhì)獲得糾正后使用。用藥期間嚴密觀察頭暈、耳鳴、聽力減退等反應。妊娠期婦女禁用，哺乳期婦女可以使用，腎功能不全時根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，聽力減退者禁用或慎用，肝功能不全時可常規(guī)使用，但嚴重肝功能衰竭引起肝腎綜合征時應注意調(diào)整劑量。本品與阿片類鎮(zhèn)痛藥并用時有抑制呼吸的作用。與抗真菌藥、萬古霉素、桿菌肽、抗癌藥并用時可增加腎毒性和耳毒性；禁用于重癥肌無力、帕金森綜合征患者，對本品過敏者禁用。

13．PAS^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,³⁷^,³⁸^]：

（1）作用機制及特點：本品的結(jié)構(gòu)類似對氨基苯甲酸，通過對結(jié)核分枝桿菌葉酸合成的競爭性抑制作用破壞結(jié)核分枝桿菌的葉酸代謝，對結(jié)核分枝桿菌有抑菌作用，為抑菌藥，可考慮用于耐藥結(jié)核病的治療。

（2）用法用量：

成人每日用量：片劑8~12 g，分2~3次服用；顆粒劑8~12 g，分2次服用；粉針劑8~12 g用生理鹽水或5%葡萄糖液稀釋成濃度為3%~4%的液體，避光下滴注2~3 h。

兒童每日用量為200~300 mg·kg^-1·d^-1，分3次口服。

（3）不良反應：胃腸道癥狀，如食欲不振、惡心、嘔吐、胃燒灼感、腹上區(qū)疼痛、腹脹及腹瀉，甚至可致潰瘍和出血，飯后服藥可減輕反應；肝臟損害，如轉(zhuǎn)氨酶升高、膽汁淤滯及黃疸等；過敏反應，如皮膚瘙癢、皮疹、剝脫性皮炎、藥物熱及嗜酸粒細胞升高等，應立即停藥。腎臟刺激癥狀，如結(jié)晶尿、蛋白尿、管型尿及血尿等；罕見的不良反應：長期用藥偶可引起甲狀腺功能減退致甲狀腺腫大或黏液性水腫，大劑量能抑制凝血酶原的生成，使凝血時間延長。

（4）注意事項：需與異煙肼、鏈霉素等其他抗結(jié)核藥品配伍應用；使用本品需定期行肝、腎功能檢查；本品偶可引起低血鉀、低血鈣、白細胞和粒細胞減少，需定期行血常規(guī)和電解質(zhì)檢查。靜脈滴注本品時，藥液需新鮮配置并避光保存，變色后不能使用。本品可干擾利福平的吸收，與之聯(lián)用時兩者給藥時間宜相隔8~12 h。本品可降低強心苷的吸收，與之并用時需注意調(diào)整后者的劑量；可使抗凝血藥、苯妥英鈉作用增強，并用時注意觀察有否出血征象；與阿司匹林并用時可加重腸道刺激，嚴重時可產(chǎn)生潰瘍；不宜長期與丙磺舒、氯化銨、維生素C聯(lián)合應用，丙磺舒可減慢對氨基水楊酸鈉的排泄，長期服用可提高對氨基水楊酸鈉血濃度，并易引起肝功能損害；氯化銨、維生素C可酸化尿液，長期聯(lián)用易造成對氨基水楊酸鈉結(jié)晶，引起腎損害。肝、腎功能減退者慎用。發(fā)生過敏反應時應立即停藥并進行抗過敏治療。

14．Imp-Cln和Mpm^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,³⁷^,³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴²^,⁴³^,⁵³^,⁵⁴^]：

（1）作用機制及特點：Imp和Mpm可與多種青霉素結(jié)合蛋白（PBP），尤其是PBP1a、PBP1b和PBP2結(jié)合，抑制細菌細胞壁合成，導致細胞溶解和死亡；本品對結(jié)核分枝桿菌有一定的抗菌活性，為殺菌藥；Imp-Cln在治療兒童結(jié)核性腦膜炎時可引起驚厥，由于Mpm很少致驚厥，因此，常用于結(jié)核性腦膜炎。由于Imp可很快被遠端腎小管的二肽酶降解，故常與二肽酶抑制劑Cln混合使用，相反，Mpm對腎二肽酶穩(wěn)定而無需與Cln合用，可用于耐藥結(jié)核病的治療。

（2）用法用量：

Imp-Cln：

成人1000 mg/次，1次/12 h緩慢靜脈滴注，建議同時服用克拉維酸（可用阿莫西林/克拉維酸代替）125 mg，1次/8~12 h；體重<50 kg的患者建議按30 mg/kg，2次/d，緩慢靜脈滴注，療程為6~8個月。

Mpm：

成人1 000mg/次，1次/8 h，并建議同時服用克拉維酸125 mg（可通過阿莫西林/克拉維酸口服制劑獲取克拉維酸），1次/8~12 h，也可調(diào)整為2 000mg/d，分2次給藥。需緩慢注射給藥，每次需3~5 min以上，靜脈滴注需要15~30 min以上。

兒童：Mpm 20~40 mg·kg^-1·次^-1，1次/8 h，劑量不超過2 000mg/d，療程為6~8個月。

（3）不良反應：主要不良反應為食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部不適等胃腸道反應；少見的不良反應有驚厥、過敏反應、肝功能損害、血液系統(tǒng)不良反應等。

（4）注意事項：本品與其他β-內(nèi)酰胺類、青霉素類和頭孢菌素類抗菌藥物有部分交叉過敏反應，因此在使用本品前，應詳細詢問患者過去有無β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的過敏史，若在使用本品時出現(xiàn)過敏反應，應立即停藥并進行相應處理。肌酐清除率≤5 ml·min^-1·1.73 m^-2的患者不應使用本品，除非在48 h內(nèi)進行血液透析，血液透析的患者亦僅在使用本品的益處大于癲癇發(fā)作的危險性時才可考慮。懷孕婦女使用本品方尚無足夠及良好對照的研究資料，只有考慮對胎兒益處大于潛在危險的情況下，才能在妊娠期間給藥；在人乳中可測出Imp，如確定有必要對哺乳期婦女使用本品時，需停止授乳。

（三）化療方案

1．長程MDR-TB治療方案

長程MDR-TB治療方案是指至少由4種有效抗結(jié)核藥物組成的18~20個月的治療方案，可為標準化或個體化^[²^,³^,⁸^,⁹^,¹⁰^]。多項研究結(jié)果表明，長程MDR-TB治療方案取得了較好的臨床療效，且安全性良好^[⁵³^,⁵⁴^,⁵⁵^,⁵⁶^,⁵⁷^]，該方案適合于所有MDR-TB或RR-TB患者。

選藥原則^[²^,³^,⁸^,⁹^,¹⁰^,¹¹^]：應根據(jù)藥物的有效性和安全性、DST方法的可靠性及結(jié)果的可信度、患者既往用藥史、藥物耐受性及潛在的藥物間相互作用等選用藥物。選藥順序：應首先選用所有的A組3種藥物，接著選用B組2種藥物，若A和B組中的藥物不能使用時可以選用C組藥物，以組成有效的治療方案；口服藥物優(yōu)先于注射劑。強化期至少由4種有效抗結(jié)核藥物組成，鞏固期至少有3種藥物繼續(xù)治療。同一類藥物不能聯(lián)合使用，如注射類抗結(jié)核藥物（Am、Cm）、氟喹諾酮類藥物（Lfx和Mfx）等。具完全性雙向交叉耐藥的抗結(jié)核藥物，如氨基糖苷類中的卡那霉素和Am、硫胺類中的乙硫異煙胺和Pto以及Cs和特立齊酮，當其中任一藥物耐藥時，不能再選用同組中的另一藥物。利福霉素類藥物之間的耐藥性基本上為完全交叉，故利福平耐藥時不應選用利福噴汀和利福布汀。Cm為多肽類，和氨基糖苷類藥物的耐藥性為不完全交叉，耐Cm并不一定耐Am，而耐Am也不一定耐Cm，需要根據(jù)DST結(jié)果進行選藥。氟喹諾酮類藥物為不完全交叉耐藥，建議根據(jù)氟喹諾酮類藥物的DST結(jié)果選藥。

方案推薦^[²^,³^,⁸^,⁹^,¹⁰^,¹¹^]：根據(jù)WHO相關(guān)指南及有關(guān)文獻，結(jié)合我國的實際情況，推薦以下2套長程MDR-TB治療方案供參考，也可根據(jù)患者的具體情況考慮采用我國'十一五'和'十二五'國家科技重大專項MDR-TB治療相關(guān)課題研究的治療方案^[⁵⁸^]。由于各種原因以上方案都不能組成時，可根據(jù)耐藥結(jié)核病的化療原則以及方案的選藥原則組成個體化治療方案。

推薦方案一（全程口服方案）：6Lfx（Mfx）BdqLzdCfzCs/12Lfx（Mfx）LzdCfzCs（數(shù)字代表時間：月）。說明：若以上方案中的某種藥物因故不能使用時，可以在C組中選用有效的口服藥物。方案注解：總療程18個月，強化期6個月，每日使用Lfx（或Mfx）、Bdq、Lzd、Cfz和Cs；鞏固期12個月，每日使用Lfx（或Mfx）、Lzd、Cfz和Cs。

推薦方案二（含注射劑方案）：6 Lfx（Mfx）Bdq（Lzd）Cfz（Cs）PtoZ（E）Am（Cm）/12Lfx（Mfx）Cfz（Cs）PtoZ（E）（數(shù)字代表時間：月）。說明：若以上方案中的某種藥物因故不能使用時，可以在C組中選用有效的口服藥物。方案注解：總療程18個月，強化期6個月，每日使用Lfx（或Mfx）、Bdq（或Lzd）、Cfz（或Cs）、Pto、Z（或E）和Am（或Cm），對于病變范圍廣泛的復治患者及強化期結(jié)束時痰菌未陰轉(zhuǎn)者，強化期可延長至8個月，此時繼續(xù)期的時間相應縮短。繼續(xù)期12個月，每日使用Lfx（或Mfx）、Cfz（或Cs）、Pto和Z（或E）。

特殊情況下的應用^[²^,³^,⁸^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,⁵⁹^,⁶⁰^]：兒童、老年、孕婦以及合并HIV感染的MDR-TB或RR-TB患者均可采用長程MDR-TB化療方案，但不能選用有禁忌證的藥物，如孕婦不能使用氨基糖苷類藥物、Cm、Pto等。該長程MDR-TB治療方案同樣適合于肺外MDR-TB或RR-TB患者，但對于結(jié)核性腦膜炎患者除根據(jù)DST結(jié)果選藥外，還要根據(jù)藥物透過血-腦屏障的情況制定長程MDR-TB治療方案。Lfx、Mfx、Pto、Cs、Lzd、Imp-Cln、Mpm和Z均可以很好地透過血-腦屏障；Am在腦膜炎癥時可以透過；PAS和E透過血-腦屏障的能力較弱，不能作為治療MDR-TB或RR-TB結(jié)核性腦膜炎的有效藥物。目前，Cm、Cfz、Bdq和Dlm治療結(jié)核性腦膜炎的研究資料有限。

推薦意見：

（1）對MDR-TB或RR-TB患者使用長程治療方案時，方案中至少由4種有效抗結(jié)核藥物組成，盡可能包含所有A組藥物和B組藥物，并且在繼續(xù)期至少要有3種藥物；如果A組和B組中的藥物仍無法組成有效方案時，則需加入C組藥物（2B）；

（2）Lfx或Mfx應加至MDR-TB或RR-TB患者長程治療方案中（1B）；

（3）對于18歲或以上MDR-TB患者，強烈推薦將Bdq應用于長程治療方案中（1B）；對于6~17歲的青少年患者，也可將Bdq應用于長程治療方案中（2C）；

（4）Lzd應加至MDR-TB或RR-TB患者長程治療方案中（1B）；

（5）Cfz和Cs可加至MDR-TB或RR-TB患者長程治療方案中（1B）；

（6）Z可加至MDR-TB或RR-TB患者長程治療方案中（2C）；

（7）E可加至MDR-TB或RR-TB患者長程治療方案中（2C）；

（8）Dlm可加至3歲或3歲以上MDR-TB或RR-TB患者長程治療方案中（2B）；

（9）在MDR-TB或RR-TB患者的長程治療方案中可選用Pto（2C）；

（10）18歲或18歲以上的MDR-TB或RR-TB患者，可選用Am或Cm至長程治療方案中，18歲以下慎用（2C）；

（11）在MDR-TB或RR-TB患者的長程治療方案中可選用PAS（2C）；

（12）Ipm-Cln或Mpm可加至MDR-TB或RR-TB患者長程治療方案中（2C）；

（13）MDR-TB或RR-TB患者的長程治療方案中包含Am或Cm時，建議強化期療程為6~8個月，總療程18~20個月（2B）；

（14）兒童、老年、孕婦以及合并HIV感染的患者均可采用長程MDR-TB化療方案，但不能選用有禁忌證的藥物（2C）；

（15）肺外MDR-TB或RR-TB患者也可使用長程MDR-TB治療方案，但MDR-TB或RR-TB結(jié)核性腦膜炎患者除根據(jù)DST結(jié)果外，還要根據(jù)藥物透過血-腦屏障的情況選擇藥物（2B）。

2．短程MDR-TB治療方案：

短程MDR-TB治療方案是指療程為9~12個月的MDR-TB治療方案，這種方案大部分是標準化方案，其藥物組成和療程可因背景及證據(jù)不同而異^[²^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,⁶¹^,⁶²^,⁶³^]；有證據(jù)顯示，短程MDR-TB治療方案具有較好的臨床療效和安全性^[¹⁹^,⁴⁴^,⁶⁴^,⁶⁵^,⁶⁶^,⁶⁷^,⁶⁸^]。

適用人群^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,⁶¹^,⁶²^,⁶³^]：未接受或接受二線抗結(jié)核藥物治療不足1個月的新診斷的MDR-TB或RR-TB患者。不適用人群^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,⁶¹^,⁶²^,⁶³^]：

（1）對MDR-TB短程方案中任何一種藥物耐藥或可疑無效（異煙肼耐藥除外）的MDR-TB或RR-TB患者；

（2）使用過方案中1種或多種二線藥物超過1個月（除非已經(jīng)證實對這些二線藥物敏感）的MDR-TB或RR-TB患者；

（3）對短程MDR-TB方案中的任何藥物不能耐受或存在藥物毒性風險（如藥物間的相互作用）的MDR-TB或RR-TB患者；

（4）合并妊娠MDR-TB或RR-TB患者；（5）合并血行播散性結(jié)核病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病，或合并HIV感染的肺外結(jié)核病的MDR-TB或RR-TB患者。

方案推薦^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,⁴⁴^,⁶¹^,⁶²^,⁶³^]：

（1）推薦方案一：4~6 Am（Cm）Mfx（Lfx）PtoCfzZH^high-doseE/5 Mfx（Lfx）CfzZE。方案注解：總療程為9~12個月，強化期4個月（若痰抗酸桿菌涂片不能陰轉(zhuǎn)，可延長至6個月），藥物包括Am（或Cm）、Mfx（或Lfx）、Pto、Cfz、Z、H^high-dose（10~15 mg·kg^-1·d^-1）和E；鞏固期為5個月，可延長至6個月。藥物包括Mfx（或Lfx）、Cfz、Z和E。在異煙肼敏感或低濃度耐藥時才可使用H^high-dose。

（2）推薦方案二（基于Z敏感的方案）：當感染的結(jié)核分枝桿菌對Z敏感時，且符合短程治療其他條件的情況下，可采用以下方案：6Am（Cm）Lfx（Mfx）PtoZLzd（Cfz/Cs）/6Lfx（Mfx）PtoZLzd（Cfz/Cs）。方案注解：總療程12個月，強化期6個月，藥物包括Am（或Cm）、Lfx（或Mfx）、Pto、Z、Lzd（Cfz或Cs）；鞏固期為6個月，藥物包括Lfx（或Mfx）、Pto、Z、Lzd（Cfz或Cs）。

特殊情況下的應用^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,⁶¹^,⁶²^,⁶³^]：兒童、老年以及合并HIV感染的患者均可采用MDR-TB短程化療方案，除非有藥物禁忌證。

推薦意見：

（1）對于既往使用短程治療方案中所包含的二線抗結(jié)核藥物進行治療未超過1個月或排除對氟喹諾酮類藥物及二線注射類藥物耐藥的MDR-TB或RR-TB患者，推薦使用9~12個月的短程治療方案替代長程治療方案（2B）；

（2）兒童、老年以及合并HIV感染的患者均可采用短程MDR-TB化療方案，除非有藥物禁忌證（2C）。

（四）化療方案的調(diào)整

1．化療方案的調(diào)整時機^[²^,³^,⁶^,⁷^,⁸^,³⁸^,⁴³^,⁶⁹^]：

（1）經(jīng)原MDR-TB化療方案治療失敗時：治療失敗的定義為：MDR-TB或RR-TB患者由于以下原因需要終止治療或永久性更改方案（更換2種以上藥物），包括強化期結(jié)束時痰菌不能陰轉(zhuǎn)、痰菌陰轉(zhuǎn)后在繼續(xù)期痰菌又復陽、發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據(jù)以及出現(xiàn)藥物不良反應等，列為治療失敗^[⁸^,⁶⁹^]；

（2）原方案與此后的多次藥敏試驗結(jié)果（必須明確該結(jié)果是可靠的）存在明顯不一致時，且經(jīng)治療后效果不佳但未達到治療失敗的標準；

（3）發(fā)生嚴重的藥物不良反應，患者無法堅持原方案治療者；

（4）患者依從性及耐受性差，不能堅持應用方案中的某些藥物。

2．化療方案如何調(diào)整^[²^,³^,⁶^,⁷^,⁸^,³⁸^,⁴³^]：

（1）完全更改（調(diào)整）：在原化療方案治療失敗時，或原方案與此后的多次藥敏試驗結(jié)果（必須明確該結(jié)果是可靠的）存在明顯不一致或出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應時，建議對原有的抗結(jié)核治療方案進行完全更改。按照化療原則和選藥依據(jù)對抗結(jié)核藥物進行重新選用，組成新的MDR-TB化療方案；

（2）部分更改（調(diào)整）：

①由于患者對某個抗結(jié)核藥物過敏時，可停用該抗結(jié)核藥物，化療方案中其他藥物繼續(xù)應用，一般來說，無需再加用藥物；

②出現(xiàn)其他藥物不良反應如腎功能損害等，且僅考慮為方案中的個別藥物所致者，建議停用相關(guān)藥物，化療方案中其他藥物繼續(xù)應用，一般來說，無需再加用藥物；

③患者依從性差，由于藥物不良反應或患者本身原因不能耐受某個藥物時（如注射類藥物），可以考慮間歇使用（如隔日1次），或肌內(nèi)注射與靜脈交替使用。

（五）抗結(jié)核藥物不良反應的處理

MDR-TB或RR-TB的化療需要多種二線抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用，二線藥物比一線藥物可能導致更多的不良反應，若對不良反應處理不當將導致患者治療中斷、治療失敗、耐藥程度加重，甚至危及生命；二線抗結(jié)核藥物引起的不良反應的及時發(fā)現(xiàn)、監(jiān)測和管理是耐藥結(jié)核病防治規(guī)劃的必要內(nèi)容，因此，正確認識、準確判斷、及時處理藥物的不良反應具有重要意義。

1．不良反應的預防^[²^,³^,⁵^,⁶^,⁷^,⁸^,³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴²^,⁴³^,⁶²^,⁷⁰^]：

（1）對所有納入MDR-TB治療的患者積極開展藥物安全性監(jiān)測和管理（active drug safety monitoring and management，aDSM）；

（2）在實施MDR-TB或RR-TB化療前應向患者及家屬介紹所用抗結(jié)核藥物不良反應的表現(xiàn)，并告知出現(xiàn)不良反應時應及時到醫(yī)院就診；

（3）醫(yī)務人員應掌握抗結(jié)核藥物常見的不良反應及其處理措施；

（4）在治療前醫(yī)生應了解患者及其家族的藥物過敏史，避免使用已知的引起嚴重不良反應的同類藥物，同時了解患者的肝腎功能、血尿常規(guī)及基礎(chǔ)疾病情況；

（5）掌握抗結(jié)核藥物不良反應的高危人群，在不影響療效的前提下根據(jù)患者的體重及全身的營養(yǎng)狀況等適當調(diào)整藥物的劑量和品種，即高危人群抗結(jié)核治療的個體化；

（6）對于藥物不良反應的高危人群應合理使用預防性措施，如肝損害的高危人群給予保肝等治療，腎損害者慎用氨基糖苷類和Cm等；

（7）所有服用Cs的患者應給予維生素B₆預防神經(jīng)系統(tǒng)毒性，推薦劑量是每250 mg Cs給予50 mg維生素B₆。

2．不良反應的處理原則^[²^,³^,⁵^,⁶^,⁷^,⁸^,³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴²^,⁴³^,⁶²^,⁷⁰^]：

（1）對于輕度不良反應，未出現(xiàn)明顯臟器功能損害者可繼續(xù)治療，不需特殊處理；

（2）如果不良反應不嚴重，可以繼續(xù)治療，同時給予輔助藥物治療。但耐藥嚴重者可能沒有合適的替代藥物，少一種藥物將造成治療方案的有效性下降。部分不良反應可能隨著時間的推移逐漸消失或減輕，如果給予充分的鼓勵及對癥處理，患者可能會繼續(xù)接受治療；

（3）某些二線抗結(jié)核藥物不良反應與藥物劑量密切相關(guān)，在不影響藥物血清濃度和療效的情況下，減少藥物劑量是處理不良反應的另一種方法，如使用Cs和Pto的某個劑量時，患者可能完全不耐受，但降低劑量時可能完全耐受；遺憾的是，這些藥物劑量可調(diào)節(jié)的范圍小，減小劑量可能會影響療效，所以，應盡可能維持按體重制定的足量治療，避免減少的劑量超過一個體重級別；

（4）對于中度（指有較明顯的藥品不良反應表現(xiàn)，重要器官或系統(tǒng)功能損害）及重度（嚴重）不良反應者（指引起死亡、致畸、導致人體永久傷殘或器官功能永久損害以及導致住院治療或住院時間延長等）需及時治療處理，并停用相關(guān)抗結(jié)核藥物等；

（5）應給患者提供盡可能的社會心理支持，鼓勵他們堅持治療。

（六）注意事項

1．可靠的分子（如Xpert MTB/RIF法或線性探針法）或表型DST方法是確診MDR-TB或RR-TB以及選擇藥物的重要依據(jù)^[²^,³^,⁵^,⁶^,⁷^,⁸^,³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴²^,⁴³^,⁷⁰^,⁷¹^,⁷²^,⁷³^,⁷⁴^]。應用可靠的DST方法所獲得的異煙肼和利福平耐藥性的結(jié)果具有較高的可信度和可靠性，因此，應常規(guī)開展異煙肼和利福平的DST^[²^,³^,⁵^,⁶^,⁷^,⁸^,⁴³^,⁷⁰^]。注射類藥物和氟喹諾酮類藥物的DST結(jié)果較為可靠，因此，建議應盡量常規(guī)檢測^[⁵^,⁶^,⁷^,⁸^,⁴³^,⁶⁷^]。Cfz、Cs、E、Z、Pto、PAS等藥物的DST結(jié)果可靠性較差，其DST視具體情況而定。

2．應注意監(jiān)測抗結(jié)核藥物的不良反應，積極開展aDSM^[²^,³^,⁵^,⁶^,⁷^,⁸^,¹²^]。

3．應注意監(jiān)測患者治療效果和復發(fā)情況，并提供以患者為中心的關(guān)懷和社會支持，以提高患者的依從性^[²^,³^,⁵^,⁶^,⁷^,⁸^,⁷⁰^]。

4．對于那些治療無效（強化期治療結(jié)束時痰MTB培養(yǎng)不能陰轉(zhuǎn)）或不能耐受藥物的接受短程治療方案的患者，應及時調(diào)整為MDR-TB長程治療方案^[²^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,⁷⁰^]。

5．應注意藥物間的相互作用，尤其是合并HIV感染者，如一些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物與注射類藥物、Mfx和Cfz可能因為藥物相互作用而潛在重疊的或附加的毒性反應^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,⁷⁰^]。

6．不少藥物可引起QTc間期延長，如Mfx、Bdq、Dlm、Cfz和克拉霉素等，因此，同時使用這些藥物時，應密切監(jiān)測心電圖的變化^[²^,³^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,⁷⁰^]。

四、其他治療

化療是MDR-TB和RR-TB治療的最主要手段，在化療的同時可根據(jù)患者的具體情況選用以下其他治療方法。

（一）外科治療

對于持續(xù)痰菌陽性和不可逆病變的MDR-TB或RR-TB，外科干預可及時為患者提供最大治愈的可能性和最低的復發(fā)率。

1．適應證^[²^,³^,⁵^,⁶^,⁷^,⁸^,⁷⁵^,⁷⁶^]：

MDR-TB或RR-TB經(jīng)內(nèi)科藥物治療痰MTB不能陰轉(zhuǎn)且主要病變局限于單側(cè)肺、單葉或者單肺段（包括毀損肺、空洞、干酪樣病損、支氣管擴張或者狹窄、肺不張等），余肺組織無結(jié)核病變或僅有輕微的穩(wěn)定期病變，且患者心肺功能等可以承受手術(shù)。

2．手術(shù)時機：

研究結(jié)果顯示，MDR-TB患者給予抗結(jié)核治療2~8個月后再行手術(shù)治療，臨床療效比較好，而短于2個月抗結(jié)核治療則手術(shù)效果差、風險大、并發(fā)癥多^[⁷⁷^,⁷⁸^,⁷⁹^,⁸⁰^]，因此，推薦由內(nèi)外科醫(yī)生聯(lián)合會診，評估患者接受手術(shù)治療的利弊，建議在手術(shù)切除病變肺之前至少給予2個月的規(guī)范、有效的抗結(jié)核治療，這是保證手術(shù)成功的關(guān)鍵；術(shù)后應繼續(xù)給予12~18個月MDR-TB或RR-TB方案治療。

3．手術(shù)方法：

結(jié)核病的手術(shù)治療需要具有豐富經(jīng)驗的外科醫(yī)生以及適當?shù)男g(shù)前和術(shù)后的嚴密觀察，經(jīng)過培訓的支持人員系統(tǒng)和專門的設(shè)施保證，包括感染控制及康復訓練措施等。在適合的外科條件下，手術(shù)切除安全有效^[⁷⁷^,⁷⁸^,⁷⁹^,⁸⁰^,⁸¹^]。手術(shù)方法以選擇性部分肺切除術(shù)（如肺葉切除或肺段切除或肺楔形切除術(shù)）為主，即使肺功能允許，單側(cè)全肺切除術(shù)仍需謹慎^[⁷⁵^,⁷⁶^,⁷⁷^,⁷⁸^,⁷⁹^]。手術(shù)切口的選擇因個人經(jīng)驗而異，以術(shù)后不出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥為基準，分別采用標準剖胸切口或者胸腔鏡輔助下的小切口等^[⁷⁷^,⁷⁸^,⁷⁹^,⁸⁰^,⁸¹^,⁸²^,⁸³^]。

（二）營養(yǎng)支持治療

MDR-TB或RR-TB能夠造成營養(yǎng)不良，而營養(yǎng)不良可導致病情惡化。二線抗結(jié)核藥物也可進一步降低食欲，造成更嚴重的營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良也是影響MDR-TB或RR-TB治療效果的重要因素之一。世界衛(wèi)生組織建議，在結(jié)核病確診時合并有營養(yǎng)不良，營養(yǎng)支持是結(jié)核病治療需要解決的關(guān)鍵問題^[⁵^,⁸⁴^]，因此，MDR-TB或RR-TB患者給予營養(yǎng)支持治療很有必要^[⁵^,⁸⁵^]。

營養(yǎng)支持治療的目的在于通過對患者開展營養(yǎng)風險篩查，對有營養(yǎng)風險的患者進行營養(yǎng)支持治療。營養(yǎng)風險篩查工具是循證應用腸外腸內(nèi)營養(yǎng)支持的重要且與適應證有關(guān)的工具^[⁸⁶^]，應參照國家衛(wèi)生和計劃生育委員會頒布的衛(wèi)生行業(yè)標準'臨床營養(yǎng)風險篩查（WS/T427-2013）'^[⁸⁷^]。在進行合理的營養(yǎng)支持前，必須明確結(jié)核病患者的營養(yǎng)狀況，營養(yǎng)支持治療包括高蛋白、高不飽和脂肪酸、低碳水化合物，可用口服、管飼或靜脈營養(yǎng)補充^[⁵^,⁸⁴^]。所有服用Cs、Lzd的患者都必須給予維生素B₆預防神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的發(fā)生；在維生素（尤其是維生素A）和礦物質(zhì)缺乏地區(qū)，要補充維生素和礦物質(zhì)；服用礦物質(zhì)（鋅、鐵、鈣等）的時間應與服用氟諾喹酮類藥物錯開，因為會影響這些藥物的吸收^[⁵^,⁸⁴^]。營養(yǎng)支持的目標不應僅限于糾正存在的營養(yǎng)不良，更應著眼于預防營養(yǎng)不良的發(fā)生與發(fā)展，減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高MDR-TB或RR-TB的治愈率。

（三）免疫治療

研究結(jié)果表明，免疫制劑輔助治療耐藥結(jié)核病取得一定的臨床療效，也有一些學者認為免疫治療的作用不明顯^[³⁸^,⁴³^,⁸⁸^]。近年來，宿主導向治療（host-directed therapy, HDT）在結(jié)核病和耐藥結(jié)核病輔助治療中的作用也有文獻報道^[⁸⁹^]?？紤]目前免疫治療的療效還不夠確切，因此，臨床應用要綜合考慮患者的病情和經(jīng)濟情況。

（四）介入治療

對于MDR-TB或RR-TB患者可考慮采用經(jīng)氣道介入治療和經(jīng)皮肺穿刺注藥治療^[³⁸^,⁴³^,⁹⁰^,⁹¹^]。在介入治療時應嚴格掌握適應證，熟練掌握介入技術(shù)和方法，合理安排介入治療的次數(shù)，密切觀察和隨訪介入治療的效果和不良反應，并及時正確調(diào)整介入治療方法。

（五）中醫(yī)中藥治療

中醫(yī)通過辨證論治，針對每例MDR-TB或RR-TB患者進行機體調(diào)節(jié)，提高其免疫功能，改善患者的全身狀況及臨床癥狀，從而達到輔助治療的目的^[³⁸^,⁴³^,⁹²^]。在目前的情況下，建議可考慮以中成藥輔助治療為主，如肺泰膠囊、百合固金片、芪甲利肺膠囊等^[⁹³^,⁹⁴^,⁹⁵^]；必要時可請有豐富經(jīng)驗的中醫(yī)師用中藥方劑進行調(diào)理，以滋陰為主，同時兼顧益氣、溫陽，并適當結(jié)合清火、祛痰、止血等進行兼癥治療。

五、治療轉(zhuǎn)歸

以痰MTB培養(yǎng)作為判斷MDR-TB或RR-TB治療轉(zhuǎn)歸的主要指標，其判斷標準為^[⁸^,⁹^,¹⁰^,¹¹^,⁶⁹^]：（1）治愈：患者完成療程且無治療失敗的證據(jù)，強化期結(jié)束后連續(xù)3次或以上痰MTB培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；（2）完成治療：患者完成療程且無治療失敗的證據(jù)，強化期結(jié)束后沒有證據(jù)顯示連續(xù)3次或以上痰MTB培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30d；（3）失?。夯颊哂捎谝韵略蛐枰K止治療或永久性更改方案（更換2種以上藥物），包括強化期治療結(jié)束時痰MTB培養(yǎng)不能陰轉(zhuǎn)、痰MTB培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后在鞏固期又復陽、治療過程中新發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據(jù)、臨床癥狀或影像學表現(xiàn)惡化以及出現(xiàn)藥物不良反應；（4）死亡：患者在治療過程中由于任何原因所致的死亡；（5）丟失：患者未治療或由于任何原因治療中斷連續(xù)2個月或以上；（6）不能評價：包括患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)療機構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸；（7）治療成功：包括治愈和完成治療。

六、治療管理與監(jiān)測

（一）治療管理

MDR-TB或RR-TB的治療藥物多、療程長、易出現(xiàn)不良反應，導致其治療管理難度較大。為患者提供全程規(guī)范的治療管理是保證MDR-TB或RR-TB患者治療成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

1．原則^[⁶^,⁷^,⁸^,⁷⁰^]：

（1）確診并納入治療的MDR-TB或RR-TB患者均為治療管理的對象；

（2）對MDR-TB或RR-TB患者采取住院與門診治療相結(jié)合的管理方式；

（3）對MDR-TB或RR-TB患者采取醫(yī)務人員或經(jīng)培訓的督導員直接面視下服藥（DOT）、手機App或電子藥盒等多種形式的全程督導服藥；

（4）要保證高質(zhì)量二線抗結(jié)核藥物的不間斷供應；

（5）加強健康促進和與患者溝通，保障患者治療的依從性；

（6）在患者治療管理過程中，需要所有參與治療管理的機構(gòu)密切配合，各負其責。

2．住院治療管理^[⁷⁰^]：

MDR-TB或RR-TB患者病情復雜，治療方案制定難度較大，治療所需藥品種類多，不良反應發(fā)生率較高。為便于了解患者治療初期病情變化、確定合理有效的治療方案，早期發(fā)現(xiàn)并及時處理不良反應，建議MDR-TB或RR-TB患者治療初期采取住院治療，住院時間一般為1~2個月，可根據(jù)患者具體情況進行適當調(diào)整，但不少于2周。患者住院期的治療管理由定點醫(yī)院負責，主管醫(yī)生應定期向?qū)＜倚〗M匯報患者治療管理情況，如需更改治療方案需要專家小組集體討論決定。住院期間主管醫(yī)生或護士負責患者直接面試下督導服藥，按治療監(jiān)測要求對患者進行痰涂片、痰培養(yǎng)、肝功能及腎功能等檢查。住院期間要密切監(jiān)測不良反應的發(fā)生情況，早期發(fā)現(xiàn)、及時治療。住院期間需加強健康教育，密切關(guān)注患者心理健康狀態(tài)，對患者進行關(guān)于耐多藥肺結(jié)核治療、注意事項、不良反應早期發(fā)現(xiàn)等知識的宣傳教育。

3．出院后門診或居家治療的管理^[⁷⁰^]：

醫(yī)生在患者結(jié)束門診或出院時應告知患者按要求定期進行復查。基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)應對轄區(qū)內(nèi)的患者進行定期隨訪，并督促患者及時復查。對于未按時到定點醫(yī)療機構(gòu)復查、中斷治療的患者，定點醫(yī)療機構(gòu)要及時報告給疾病預防控制機構(gòu)，由疾病預防控制機構(gòu)組織基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)對患者進行追蹤。

（二）治療監(jiān)測^[⁶^,⁷^,⁸^,⁷⁰^,⁹⁶^,⁹⁷^]

為保證患者治療的依從性、評價療效和及時發(fā)現(xiàn)處理藥物不良反應，對納入治療的MDR-TB或RR-TB患者均需進行治療監(jiān)測。每月查血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、尿常規(guī)、體重等，每2個月行痰抗酸菌涂片、MTB培養(yǎng)和影像學檢查等。使用注射劑時應每月監(jiān)測聽力，應用E和Lzd應每月監(jiān)測視野和色覺等，使用Pto和PAS應每月監(jiān)測促甲狀腺激素水平，使用Bdq、Dlm、Mfx、Cfz等時應每月進行心電圖檢查。出現(xiàn)不良反應、并發(fā)癥或因不良反應引起的未按醫(yī)囑服藥，立即告知患者到當?shù)囟c醫(yī)療機構(gòu)就診，并密切進行隨訪。

七、治療失敗的處理

MDR-TB或RR-TB治療失敗后應如何處理，尤其是經(jīng)過反復多次按MDR-TB或RR-TB方案抗結(jié)核治療但痰菌仍不能陰轉(zhuǎn)的患者，應該采用何種處理措施，我國指南和規(guī)范沒有明文規(guī)定。WHO指南有一些建議，但很籠統(tǒng)，現(xiàn)結(jié)合有關(guān)文獻，提出如下看法。

（一）MDR-TB或RR-TB患者治療失敗危險性的評估^[⁶^,⁷^,⁸^,³⁸^,⁴³^]

一般來說，經(jīng)過MDR-TB或RR-TB方案治療4個月后患者臨床癥狀不能改善，影像學表現(xiàn)病灶沒有好轉(zhuǎn)，或細菌學仍然陽性，該患者就處于治療失敗的高度危險中，此時應重新對患者的病情進行評估并詳細了解患者的既往情況，包括：

（1）重新查看治療方案及相關(guān)的藥物史、接觸者及所有的DST結(jié)果，若認為抗結(jié)核化療方案不適當，應該設(shè)計新的治療方案。

（2）重新查看細菌學資料，通常涂片和培養(yǎng)的結(jié)果是反映患者治療無效的最好指標，但也應排除實驗室污染的可能；臨床癥狀改善、胸部影像學病灶好轉(zhuǎn)但涂片或培養(yǎng)出現(xiàn)一次陽性原因可能是實驗室污染或錯誤，這種情況下應進行多次涂片或培養(yǎng)。涂片陽性而培養(yǎng)陰性可能是由于存在死菌；重復涂片和培養(yǎng)陰性而臨床表現(xiàn)、影像學顯示病情惡化，則提示患者可能患有MDR-TB以外的其他疾病，如NTM肺病或肺癌等。

（3）應進一步確認患者是否規(guī)律服用了所有的抗結(jié)核藥物。

（4）應排除其他可能降低藥物吸收的疾病，如慢性腹瀉或能引起免疫功能抑制的疾?。ㄈ鏗IV感染等）。

（二）治療失敗病例的處理^[⁶^,⁷^,⁸^,³⁸^,⁴³^]

1．更改抗結(jié)核化療方案：

對于MDR-TB或RR-TB患者，僅接受1~2次化療方案治療失敗時，應詳細了解患者的用藥史、藥敏結(jié)果的可靠性等重新制定新的抗結(jié)核治療方案。

2．外科手術(shù)治療：

對于采用MDR-TB或RR-TB化療方案2~3個月時處于治療失敗的高度危險中的患者，若具有外科手術(shù)條件者可考慮行外科手術(shù)。對于治療失敗的MDR-TB或RR-TB患者，在更改化療方案且預評估方案有效的情況下，建議可行外科手術(shù)。

3．停止抗結(jié)核治療：

（1）停止治療指征：經(jīng)過多次MDR-TB或RR-TB化療方案治療失敗者，且胸部影像學顯示進展性的、廣泛的雙側(cè)肺部病變且沒有外科手術(shù)指征；經(jīng)過多次MDR-TB或RR-TB化療方案治療失敗者，并出現(xiàn)高度耐藥通常是XDR-TB或更廣泛耐藥，并且不能組成有效治療方案時；臨床病情惡化，全身惡病質(zhì)、多器官功能衰竭，不能耐受有效的抗結(jié)核治療方案。

（2）停止治療流程：停止治療應經(jīng)過臨床診治小組討論決定，臨床小組包括參與治療的醫(yī)生、護士及社區(qū)防控人員。一旦臨床小組決定治療應該停止時，應當制定一個清晰的支持措施，并獲得患者及其家屬的理解和同意。

4．停止治療后支持措施：

停止治療并非是不管或忽視患者，應繼續(xù)訪視和不放棄患者是非常重要的，必須給予患者及其家庭強有力的支持、關(guān)懷和同情。支持措施包括：

（1）控制疼痛和減輕癥狀：對乙酰氨基酚片、可待因可以緩解中度疼痛，可待因有助于改善咳嗽，也可以加用其他化痰止咳劑。

（2）糾正呼吸功能不全等臟器衰竭，包括吸氧、抗菌藥物應用、呼吸支持治療等。

（3）營養(yǎng)支持：最好少食多餐，補充氨基酸、蛋白質(zhì)、維生素及電解質(zhì)等。

（4）中醫(yī)中藥治療：中醫(yī)中藥有調(diào)理脾胃、增加食欲、化痰止咳、滋陰補肺等作用。

（5）定期訪視：治療停止后應定期訪視患者。

（6）必要時可以住院或療養(yǎng)院進行護理或心理干預。

（7）感染控制措施：因治療失敗而停用抗結(jié)核藥物的患者往往長時間處于傳染狀態(tài)，應該繼續(xù)采用感染控制措施。

專家組成員（排名不分先后）

徐金田（杭州師范大學附屬醫(yī)院）；李亮、唐神結(jié)、杜建、陳效友、李琦、高微微、高孟秋、陸宇、劉宇紅、丁衛(wèi)民、段鴻飛（首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院　北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所）；姚嵐、劉一典、顧瑾、范琳、郝曉暉（同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院）；譚守勇（廣州市胸科醫(yī)院）；吳琦、梅早仙（天津市海河醫(yī)院）；盧水華、宋言崢（上海市公共衛(wèi)生臨床中心）；吳妹英、張建平、王霞芳、唐佩軍（蘇州市第五人民醫(yī)院）；于景來、孫鵬、徐培水（吉林省結(jié)核病醫(yī)院）；吳樹才（河北省胸科醫(yī)院）；嚴曉峰、楊松（重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心）；紀濱英、王蓮芝、郭春輝（哈爾濱市胸科醫(yī)院）；黃朝林、陳南山、周勇（武漢市金銀潭醫(yī)院）；袁保東、杜鵑（武漢市肺科醫(yī)院）；吳桂輝（成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心）；陳曉紅（福州肺科醫(yī)院）；申阿東（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院）；朱友生（安徽省銅陵市衛(wèi)生健康委員會）；常蘊青（太原市第四人民醫(yī)院）

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突