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目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CTLA-4抑制劑和PD-1/L1抑制劑）的應(yīng)用日益廣泛，甚至已成為部分腫瘤新的標(biāo)準(zhǔn)治療，但這類藥物在提高抗腫瘤T細(xì)胞活性的同時，也會導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)，其中胃腸道的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（小腸結(jié)腸炎）較為常見且比較嚴(yán)重。CTLA-4抑制劑引起的胃腸道免疫相關(guān)不良反應(yīng)常見且多嚴(yán)重，表現(xiàn)類似炎癥性腸?。欢鳳D-1/L1抑制劑導(dǎo)致的不如CTLA-4抑制劑常見，臨床表現(xiàn)多樣。為更好認(rèn)識這一不良反應(yīng)，來自法國的胃腸病學(xué)專家綜述了免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)和治療管理，發(fā)布在胃腸病學(xué)領(lǐng)域著名的（Gut）期刊上。 我們擇其要點(diǎn)，匯總?cè)缦?，供臨床醫(yī)生參考：  胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高嗎？ 根據(jù)綜述或薈萃分析公布的數(shù)據(jù)，PD-1/L1抑制劑引起的腹瀉和結(jié)腸炎，其發(fā)生率分別為12.1% - 13.7%和0.7% - 1.6%。  胃腸道不良反應(yīng)什么時候發(fā)生？使用PD-1/L1抑制劑發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的時間較CTLA-4抑制劑為晚，通常為開始治療后的2 - 4個月，有些患者甚至延遲1年才出現(xiàn)。 此外，在停用PD-1/L1抑制劑長達(dá)11個月的患者中已觀察到復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎。  胃腸道不良反應(yīng)有哪些癥狀？癥狀表現(xiàn) PD-1/L1抑制劑導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)，最常見的癥狀是上腹痛，腹瀉和惡心。 內(nèi)鏡特征 下消化道內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)的病變有紅斑、管腔出血、糜爛和潰瘍（圖1B），約75%的患者有斑塊狀分布。接受PD-1/L1抑制劑胃腸道不良反應(yīng)檢查的患者，上消化道內(nèi)鏡檢查結(jié)果異常者約為三分之二，其中有10.5%出現(xiàn)壞死性胃炎（圖1C）。  左結(jié)腸有深層潰瘍。 PD-1/L1抑制劑相關(guān)嚴(yán)重胃炎（C）， 箭頭表示深層潰瘍。  如何治療胃腸道不良反應(yīng)？一旦發(fā)現(xiàn)患者接受免疫治療后出現(xiàn)腹瀉/結(jié)腸炎，應(yīng)進(jìn)行包括全血細(xì)胞計數(shù)，血清電解質(zhì)分析在內(nèi)的檢查，并檢測糞便內(nèi)是否有腸道病原體和艱難梭菌毒素。 但值得注意的是，在一項44例疑似PD-1/L1抑制劑導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)患者中，在轉(zhuǎn)診到消化科后，有一半的患者發(fā)現(xiàn)是其他病因，其中包括非小細(xì)胞肺癌腸轉(zhuǎn)移。 如同CTLA-4抑制劑，PD-1/L1抑制劑導(dǎo)致的結(jié)腸炎，多數(shù)患者亦可使用糖皮質(zhì)激素治療。約87.5%的急性結(jié)腸炎患者以及57%的顯微鏡下結(jié)腸炎患者使用糖皮質(zhì)激素治療有效。多數(shù)上消化道炎癥患者（根據(jù)我們的經(jīng)驗是75%）對糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)。出現(xiàn)嘔吐和厭食的患者，可能需要腸外營養(yǎng)或腸內(nèi)營養(yǎng)。部分糖皮質(zhì)激素難治性結(jié)腸炎患者可使用英夫利西單抗來改善，但相關(guān)數(shù)據(jù)較少。此外，美沙拉嗪，維多珠單抗（vedolizumab），托珠單抗和阿達(dá)木單抗-甲氨喋呤聯(lián)合治療也被報道能改善PD-1/L1抑制劑導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)。  CTLA-4抑制劑和PD-1/L1抑制劑聯(lián)用對小腸結(jié)腸炎的影響如何？CTLA-4抑制劑（伊匹單抗）和PD-1抑制劑（納武利尤單抗）聯(lián)用時，一半以上的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者會產(chǎn)生免疫應(yīng)答，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的安全性也需要注意，且其安全性與伊匹單抗劑量有關(guān)。以伊匹單抗標(biāo)準(zhǔn)治療劑量 3 mg/kg（q3w）為例，當(dāng)其與納武利尤單抗 1 mg/kg（q3w）聯(lián)用時，3 - 4級腹瀉和結(jié)腸炎的發(fā)生率分別為9% - 10.7%和8% - 17%。但當(dāng)伊匹單抗減量（1 mg/kg；q3w,q6w或q12w）與納武利尤單抗聯(lián)用時，僅有不到5%的患者出現(xiàn)3 - 4級胃腸道不良反應(yīng)。聯(lián)用時的小腸結(jié)腸炎的癥狀表現(xiàn)、內(nèi)鏡特征以及處理與上述PD-1/L1抑制劑及CTLA-4抑制劑相似。  腸道菌群在腸道炎癥中的作用，對免疫治療抗腫瘤反應(yīng)的影響如何？很多腫瘤和宿主因素，均會影響機(jī)體的抗腫瘤免疫和免疫治療的療效。近年來，越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群與免疫治療的抗腫瘤應(yīng)答有關(guān)，并影響免疫治療導(dǎo)致的小腸結(jié)腸炎的發(fā)展。 多項研究報道了腸道菌群的構(gòu)成與PD-1/L1抑制劑應(yīng)答之間的關(guān)系。研究表明，接受過抗生素治療的患者其抗PD-1治療效果較差。與無應(yīng)答者相比，應(yīng)答者的腸道菌群中厚壁菌門（比如艾克曼菌屬Akkermansia 和另枝菌屬Alistipes）的占比較高。 糞便移植研究表明，嗜粘蛋白-艾克曼菌（A. muciniphila）和海氏腸球菌（Enterococcus hirae）能增強(qiáng)抗PD-1療效。 另有研究表明，抗PD-1應(yīng)答與腸道菌群的組成有關(guān)，但與口腔微生物無關(guān)。腸道菌群在應(yīng)答者中更多樣。應(yīng)答者的腸道菌群富含梭菌目、棲糞桿菌屬（Faecalibacterium genus），而無應(yīng)答者的腸道菌群富含擬桿菌目、多形擬桿菌（B. thetaiotaomicron）,大腸桿菌（Escherichia coli）以及厭氧球菌屬（Anaerotruncus colihominis）。  棲糞桿菌屬、海氏腸球菌、另枝菌屬、艾克曼菌屬 多形擬桿菌、大腸桿菌、厭氧球菌屬  免疫治療導(dǎo)致的小腸結(jié)腸炎與IBD有什么關(guān)系？IBD（炎癥性腸?。┡c腸道菌群失衡有關(guān)。但目前尚不清楚，腸道菌群失衡是在IBD出現(xiàn)之前還是之后。目前的IBD理論認(rèn)為腸道菌群失衡是由遺傳和環(huán)境因素（比如西方飲食和反復(fù)使用抗生素）導(dǎo)致的，先于腸道炎癥。  |
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