因免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）表現(xiàn)出了良好的活性，已經(jīng)促成一些ICI在多種實(shí)體腫瘤中獲批。為了增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，目前正在研究ICI與化療、靶向分子藥物和其他基于免疫的治療藥物的聯(lián)合用藥策略。成功的聯(lián)合用藥策略不僅要具有抗腫瘤免疫應(yīng)答和良好的生存結(jié)局，也要有良好的毒性特征和耐受性。

ICI的免疫相關(guān)不良事件（irAE）與細(xì)胞毒藥物或分子靶向藥物造成的毒性不同，其發(fā)生毒性的時(shí)間可能延遲，而且也不遵循傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物所觀察到的周期模式，因此irAE的毒性機(jī)制仍然需要確定。

針對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）或其配體（PD-L1）的ICI單克隆抗體（mAb）具有獨(dú)特的毒性特征。更好地理解irAE可更好管理患者的irAE，也會(huì)指導(dǎo)將來(lái)的ICI試驗(yàn)設(shè)計(jì)，尤其是對(duì)聯(lián)合用藥方案進(jìn)行的研究。因此，研究者進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧，旨在識(shí)別不同腫瘤類(lèi)型和ICI類(lèi)別的irAE的模式和發(fā)生率。

研究于2003~2015年11月對(duì)Medline、Embase和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了檢索。

兩對(duì)審查者依據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)選取了研究，并提取了數(shù)據(jù)。采集的數(shù)據(jù)包括研究規(guī)模、腫瘤類(lèi)型、研究分期、ICI類(lèi)別等。

首要目的為確定所有級(jí)別和≥3級(jí)irAE的發(fā)生率。次要目的為不同ICI類(lèi)別和腫瘤類(lèi)型間，irAE的比較。同時(shí)，也探討了irAE與其他研究或治療相關(guān)因素之間的相關(guān)性。

比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）用于量化不同腫瘤類(lèi)型、ICI藥物類(lèi)別或藥物劑量對(duì)irAE發(fā)生率和嚴(yán)重程度的影響。多變量回歸模型用于分析irAE和臨床變量之間的相關(guān)性。

研究鑒別出48項(xiàng)試驗(yàn)（6938例患者），其中針對(duì)僅CTLA-4的26項(xiàng)，僅PD-1的17項(xiàng)，僅PD-L1的2項(xiàng)，CTLA-4和PD-1的3項(xiàng)。

所有級(jí)別和≥3級(jí)irAE的發(fā)生率：所有ICI發(fā)生的最常見(jiàn)的irAE為內(nèi)分泌系統(tǒng)（甲狀腺疾病，如甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進(jìn)癥；其次是垂體和腎上腺功能障礙）、胃腸道系統(tǒng)（腹瀉、結(jié)腸炎、惡心）、肺（肺炎）、皮膚（皮疹、皮膚瘙癢、白癜風(fēng)）、肌肉骨骼系統(tǒng)（關(guān)節(jié)痛和肌肉痛）。疲勞、發(fā)熱和厭食等全身癥狀也常見(jiàn)。

不同ICI類(lèi)別的irAE發(fā)生率：與PD-1 mAb相比，CTLA-4 mAb更常發(fā)生3/4級(jí)irAE（31% vs 10%；OR，4.0；95% CI，3.5~4.6）。CTLA-4 mAb更常發(fā)生所有級(jí)別的結(jié)腸炎（OR，8.7；CI，5.8~12.9）、垂體炎（6.5；3.0~14.3）和皮疹（2.0；1.8~2.3），而PD-1 mAb的肺炎（6.4；3.2~12.7）、甲狀腺功能減退癥（4.3；2.9~6.3）、關(guān)節(jié)痛（3.5；2.6~4.8）和白癜風(fēng)（3.5；2.3~5.3）更頻繁。

圖1：PD-1 mAb vs CTLA-4 mAb的所有級(jí)別irAE的比較

不同組織學(xué)類(lèi)型的irAE發(fā)生率：PD-1 mAb試驗(yàn)中，研究最多的3個(gè)腫瘤類(lèi)型為黑色素瘤（2048例）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，1030例）、腎細(xì)胞癌（RCC，573例）。與NSCLC相比，黑色素瘤的胃腸道irAE和皮膚irAE的發(fā)生率較高，而肺炎發(fā)生率較低。與RCC相比，黑色素瘤患者關(guān)節(jié)炎和肌痛更常見(jiàn)，而肺炎和呼吸困難在RCC中常見(jiàn)。

圖2：NSCLC和黑色素瘤的所有級(jí)別irAE的比較

圖3：黑色素瘤和RCC的所有級(jí)別irAE的比較

不同ICI劑量水平的irAE發(fā)生率的差異：雖然irAE發(fā)生率隨著劑量水平的增加而成比例的增加，但是被證實(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的僅為納武單抗治療者的肺炎：10mg vs 3mg（HR，2.76；95% CI，1.23~6.18）。

多變量分析：多變量邏輯回歸模型顯示，僅有ICI的類(lèi)別與irAE風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)：與PD-1相比，CTLA-4可顯著增加結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)（OR，3.12；95% CI，1.06~9.24；P=0.04），顯著降低肺炎風(fēng)險(xiǎn)（OR，0.03；95% CI，0.01~0.15；P<0.001）。

造成停藥或死亡的irAE的發(fā)生率：納入的臨床試驗(yàn)，對(duì)因irAE而造成的停藥的報(bào)道結(jié)果不一致。在PD-1試驗(yàn)中，停藥率為3%~12%；CTLA-4試驗(yàn)為3%~25%。最常見(jiàn)的造成停藥的irAE為腹瀉/結(jié)腸炎。在PD-1試驗(yàn)中，造成死亡的irAE極為罕見(jiàn)（帕母單抗，0.1%；納武單抗，0.3%），并且最常繼發(fā)于肺炎。CTLA-4試驗(yàn)中，死亡更可能繼發(fā)于胃腸道事件，包括腹瀉、結(jié)腸炎和結(jié)腸穿孔。

CTLA-4 mAb和PD-1 mAb具有不同的irAE特征。不同的免疫微環(huán)境促成了組織學(xué)特異性irAE模式。隨著ICI試驗(yàn)中更多數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，會(huì)鑒別出其他腫瘤依賴(lài)性irAE的特征。

此研究證實(shí)了之前從未報(bào)道的irAE的一些新的重要方面。研究顯示，當(dāng)接受PD-1抑制劑治療時(shí)，不同腫瘤（黑色素瘤、NSCLC、RCC）具有不同的irAE特征。由于接受相同ICI治療的不同腫瘤類(lèi)型的患者中，抗腫瘤免疫應(yīng)答具有差異，因此，此結(jié)果并不令人驚訝。腫瘤微環(huán)境、免疫滲透、適應(yīng)性免疫應(yīng)答和新抗原的形成，都會(huì)受到組織學(xué)的影響，因此，這就是為何不同腫瘤類(lèi)型的irAE具有差異的一個(gè)原因。

過(guò)去一年，抗PD-1/PD-L1 mAb已經(jīng)獲批用于順鉑難治性頭頸部癌癥和尿路上皮癌的治療。有趣的是，帕母單抗獲批用于NSCLC的一線用藥，局限于PD-L1陽(yáng)性和非ALK、非EGFR突變患者。這些癌癥的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究正在努力闡明腫瘤微環(huán)境的差異、腫瘤異質(zhì)性對(duì)腫瘤微環(huán)境和免疫應(yīng)答的影響、其他治療方案對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響。所有這些因素都可能影響之后發(fā)生的毒性。識(shí)別不同治療方案相關(guān)的特異性毒性特征將需要不懈的努力和大型的數(shù)據(jù)分析。

需要注意的是，在真實(shí)世界中，此研究的結(jié)論將更加明顯。因此，需要更深入的了解irAE的機(jī)制，從而鑒別出可以預(yù)測(cè)毒性發(fā)生率或預(yù)測(cè)不可能對(duì)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生應(yīng)答的生物標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物將影響irAE的管理。此外，還應(yīng)鑒別出與較高irAE相關(guān)的臨床因素，如既往治療或合并癥。