 赫賽汀發(fā)明團隊，2019年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎得主（圖片來源：laskerfoundation.org）一、赫賽汀的研發(fā)歷史 1982 年，研究人員從老鼠的神經(jīng)母細胞瘤中分離出一種致癌基因，根據(jù)這種基因的癌癥種類，將其命名為 neu 基因。 1984 年夏天，另一個研究小組發(fā)現(xiàn)了 neu 基因的人類同源基因，研究人員注意到它與另一個生長調(diào)節(jié)基因相似（先前發(fā)現(xiàn)的人類表皮生長因子受體基因 Her），于是把新發(fā)現(xiàn)的基因稱為 Her-2。 20 世紀(jì) 80 年代末，任職于基因泰克的德國科學(xué)家阿克塞爾·烏爾里希（Axel Ullrich），重新發(fā)現(xiàn)了 Her2/neu 基因。烏爾里希發(fā)現(xiàn)有癌基因，同時基因泰克公司想要研發(fā)此類藥物，但兩者之間欠缺一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，即無病可治的藥物是無用的。要成就這種有價值的抗癌藥物，需要發(fā)現(xiàn) Her2 基因活躍的癌癥。 1986 年，加州大學(xué)洛杉磯分校的腫瘤學(xué)家丹尼斯·斯拉蒙（Dennis J.Slamon）在乳腺癌樣本中發(fā)現(xiàn)了 Her2 的高度擴增。但并非所有的乳腺癌都如此，基于乳腺癌染色的模式，可以把乳腺癌清楚地分為 Her2 擴增標(biāo)本和 Her2 無擴增的標(biāo)本，即 Her2 陽性和 Her2 陰性。其中 Her2 陽性的腫瘤預(yù)后差，往往更兇猛，更易轉(zhuǎn)移，更易致死。 那么是否可能使用抗 Her2 藥物中斷信號，從而阻止癌細胞的生長呢？ 1989 年，免疫學(xué)家邁克爾·謝潑德（H.Michael Shepard）改進了 Her2 抗體的生產(chǎn)和純化，在他和斯拉蒙的指導(dǎo)下，保羅·卡特（Paul Carter）做成了一個完全人化的 Her2 抗體，隨時可以用于臨床試驗。 作為一個潛在藥物，很快被命名為赫賽?。℉erceptin），這個名字融合了 Her2、攔截（intercept）和抑制劑（inhibitor）三個英文單詞，一種新藥就這樣蹣跚著誕生了。 二、赫賽汀的臨床成就 經(jīng)歷一系列早期試驗后，基因泰克公司發(fā)起了三個獨立的 3 期臨床試驗測試赫賽汀的效果，最關(guān)鍵的一個是標(biāo)為「648」的試驗。 1998 年，斯拉蒙參加美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會（ASCO）的第 34 次會議，報道了該試驗的研究成果：赫賽汀把標(biāo)準(zhǔn)化療反應(yīng)率提高了 150%，令一半婦女的腫瘤縮小了，而在安慰劑對照組，只有 1/3 的婦女腫瘤縮小，接受赫賽汀治療的女性比對照組平均多活了 4～5 個月。 在這一年，赫賽汀獲得美國 FDA 批準(zhǔn)上市。表面上，這些收益的絕對意義似乎不大，只延長了四個月的生命，但是要知道，參加試驗的婦女都是中晚期，轉(zhuǎn)移性癌癥患者，往往是已經(jīng)接受了大量的標(biāo)準(zhǔn)化療，且所有的藥物都已經(jīng)無能為力，她們到了乳腺癌最嚴(yán)重和最兇險的階段！ 2003 年，開展了兩個大型的跨國研究，以測試赫賽汀對未經(jīng)治療的早期乳腺癌患者的作用。在一項研究中，赫賽汀驚人地增加了乳腺癌患者四年的生存率，超過安慰劑組高達 18%。 第二項研究，雖然停止較早，但也表現(xiàn)出類似程度的收效。對兩組試驗進行統(tǒng)計結(jié)合，接受赫賽汀治療的女性整體生存率增加了 33%，這是 Her2 陽性乳腺癌化療史上前所未有的規(guī)模。 那么自赫賽?。ㄇ字閱慰梗挛乃兴幬飳⒕鶠樗幤吠ㄓ妹┥鲜泻蟮?21 年里，隨之而來的還有哪些 Her2 靶向藥呢？ 三、拉帕替尼（Lapatinib） 赫賽汀非常有效，但卻并不是藥到病除的神藥，仍有一部分患者會發(fā)生耐藥、復(fù)發(fā)，怎么辦？既然乳腺癌的 Her2 基因與癌細胞的關(guān)系是十分明確的了，那么尋找更新的可替代的藥物被許多科學(xué)家提上了日程。 終于在 9 年之后的 2007 年推出一個叫拉帕替尼的口服小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制 Her1/ Her2，通過多種途徑發(fā)揮作用，切斷乳腺癌細胞生長所需的信號，理論很完美，那現(xiàn)實如何呢？ 一項 3 期研究顯示，針對 Her2 陽性、蒽環(huán)、紫衫類化療失敗且曲妥珠單抗耐藥的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱較單藥卡培他濱顯著延長了患者中位疾病進展時間（TTP）（聯(lián)合組 8.4 月 vs 單藥組 4.4 月），并使局部復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了 51%，總生存時間也有顯著優(yōu)勢（聯(lián)合組 75 周 vs 單藥組 64.7 周）。 但是將其應(yīng)用于輔助治療的 TEACH 研究，并未發(fā)現(xiàn)拉帕替尼治療組無病生存期（DFS）延長（P = 0.053）。 而 ALTTO 研究中期分析結(jié)果顯示，單用拉帕替尼的療效較單用曲妥珠單抗差，聯(lián)合兩個靶向藥物的療效，無論是序貫聯(lián)合還是同時聯(lián)合并未優(yōu)于單獨曲妥珠單抗，4 年無病生存率相似。 至今，拉帕替尼輔助治療臨床研究均未取得陽性結(jié)果，所以臨床并不推薦拉帕替尼用于術(shù)后輔助治療。 因此，針對 Her2 陽性乳腺癌領(lǐng)域，拉帕替尼被 FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為聯(lián)合卡培他濱治療 Her2 陽性的, 既往接受過包括蒽環(huán)類, 紫杉醇, 曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 四、帕妥珠單抗（Pertuzumab） 2012 年帕妥珠單抗橫空出世，它是第一個被稱作「HER 二聚化抑制劑」的單克隆抗體，通過結(jié)合 Her2，阻滯了 Her2 與其它 Her 受體（以 Her3 為主）的雜二聚，從而減緩腫瘤的生長。 目前帕妥珠單抗已經(jīng)成為 Her2 陽性乳腺癌患者全療程的用藥選擇，術(shù)前新輔助、術(shù)后輔助、晚期治療都可以用。 2018 年，我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了帕妥珠單抗注射液進口注冊申請，但是在適應(yīng)癥方面僅批準(zhǔn)其聯(lián)合曲妥珠單抗和化療用于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的 Her2 陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。 五、曲妥珠單抗 DM1 偶聯(lián)物（TDM1） 曲妥珠單抗這座里程碑雖有缺陷，卻是不可撼動的存在，那么能不能讓它變得更完美一些呢？2013 年，T-DM1 問世，它是新型的抗體-藥物偶聯(lián)物, 猶如升級版的曲妥珠單抗，生物活性與其類似，卻可以特異性的將強效抗微管藥物 DM1 釋放至 Her2 過表達的癌細胞內(nèi)，使癌細胞被溶酶體吞噬并促進凋亡。 EMILIA 研究證實 T-DM1 相對于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可延長 4 個月的總生存期（29.9 個月 vs25.9 個月），使用曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案治療不到 12 個月便復(fù)發(fā)的患者，可選用 T-DM1 作為一線治療用藥；TDM4450 g 研究發(fā)現(xiàn) T-DM1 相對于曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇可延長近 5 個月的無進展生存期（14.1 個月 vs9.2 個月）。 FDA 批準(zhǔn)其用于治療已經(jīng)接受過曲妥珠單抗和一線紫杉烷類化療無效的 HER2 陽性乳腺癌患者，T-DM1 作為第一個成功上市的藥物與抗體偶聯(lián)物，不僅獲得了良好的治療效果，毒性反應(yīng)也較少，患者更能耐受。 FDA 于 2019 年 5 月新增適應(yīng)癥：可單藥用于 Her2 陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。 六、來那替尼（Neratinib） 有研究指出，HER2 陽性轉(zhuǎn)移型乳腺癌復(fù)發(fā)的高危時間是經(jīng)曲妥珠單抗治療后 12 個月內(nèi)。而 2017 年上市的來那替尼，成功解決了這一棘手的難題。 它是一種口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，通過阻止 HER1，HER2 和 HER4 信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，達到抗腫瘤目的，可謂是目前靶向治療乳腺癌中靶點最多的靶向藥了。 ExteNET 研究將來那替尼用于已完成標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗輔助治療，疾病未進展但存在高危因素的乳腺癌患者，與安慰劑相比，5 年總體無侵襲性疾病生存率分別為 90.2% 和 87.7%，平均無侵襲性疾病生存期分別為 56.5 個月和 55.2 個月，存在 1.3 個月的優(yōu)勢，目前該研究的中位隨訪時間僅為 5 年，尚未到達終點。 FDA 已批準(zhǔn)其上市，用于已完成標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗輔助治療，疾病未進展但存在復(fù)發(fā)高危因素的乳腺癌患者，以進一步降低癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。至此，來那替尼成為首個經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的「強化輔助治療」用藥。 七、吡咯替尼（Pyrotinib） 最新的乳腺癌 Her2 靶向藥是吡咯替尼，是一種口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），同時具有抗 EGFR/HER1、HER2 以及 HER4 活性，也被稱作口服赫賽汀，于 2018 年上市，值得驕傲的是，該藥為我國自主研發(fā)的創(chuàng)新藥。 吡咯替尼憑借 II 期臨床的數(shù)據(jù)被有條件批準(zhǔn)上市。該 II 期研究結(jié)果顯示，吡咯替尼+卡培他濱組相比拉帕替尼+卡培他濱組客觀反應(yīng)率顯著提高（78.5% vs 57.1%），中位無進展生存期顯著延長（18.1 vs 7.0 個月），疾病死亡風(fēng)險降低 63.7%。吡咯替尼的耐受性也好于拉帕替尼。 在 ASCO2019 大會的會議摘要中，公布了吡咯替尼二線治療 Her2+乳腺癌患者的 III 期數(shù)據(jù)。在中國納入的 279 例既往接受過紫杉烷和曲妥珠單抗治療的 HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的分析結(jié)果：「吡咯替尼+卡培他濱組患者（n = 185）」的中位無進展生存期相比「安慰劑+卡培他濱組（n = 94）」顯著延長（11.1 vs 4.1 個月），客觀反應(yīng)率顯著提高（68.6% vs 16.0%）。 目前批準(zhǔn)其與卡培他濱聯(lián)用于治療 Her2 陽性、既往未使用或使用過曲妥珠單抗、既往接受過蒽環(huán)類藥或紫衫類藥化療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 赫賽汀納入國內(nèi)醫(yī)保，帕妥珠單抗被批準(zhǔn)進口，國產(chǎn)吡咯替尼成功上市這一系列國內(nèi)的醫(yī)療舉措不僅給我國的乳腺癌患者帶來了生命的希望，更是大大地降低了經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。 小結(jié) 自發(fā)現(xiàn) Her2 基因到研發(fā)第一個有效藥物再到今天的多種藥物可選，已然過去了 1/3 個世紀(jì)，這其中的艱難險阻并不是一篇文章可以盡然敘述的，相關(guān)的臨床研究更是多如繁星。 本文僅選取意義重大的研究成果做介紹，歡迎讀者們補充討論，抗擊腫瘤的步伐依然在快速前進著，更多更好的靶向藥也正在研究中，使癌癥成為慢性病的夢想指日可待。 |
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