肝癌是我國發(fā)病率第四位、死亡率第二位的惡性腫瘤，全球每年超過一半的新發(fā)和死亡肝癌病例發(fā)生在中國，約85%的肝癌患者具有乙肝病毒感染的背景。臨床上，有些肝癌患者療效較好，而有些患者即便接受了規(guī)范治療，療效依然很差，說明這背后肯定存在某些尚未被發(fā)現(xiàn)的原因。為更接近“肝癌的真相”，我國的醫(yī)學專家和科學家們不斷進行著探索和研究。

2019年10月，國際頂級生物醫(yī)學期刊《Cell》在線發(fā)表了復旦大學（中山醫(yī)院）肝癌研究所樊嘉院士團隊的最新成果“乙肝相關肝細胞癌的整合蛋白質(zhì)基因組學特征”。該研究借助大規(guī)模的蛋白質(zhì)基因組平臺，以高質(zhì)量的蛋白質(zhì)組學技術為基礎，充分結合基因組和轉錄組學研究，首次實現(xiàn)了對乙肝相關肝癌的多組學、多層次、多維度的系統(tǒng)性分析，為更深入地探索肝癌發(fā)生發(fā)展機制及指導肝癌的個體化精準診療帶來了新的希望。

樊嘉院士等通過團隊合作，利用159例手術切除的肝癌樣本，全面檢測和分析了基因突變譜、拷貝數(shù)變異、表達譜、蛋白質(zhì)組及磷酸化蛋白質(zhì)組，通過關聯(lián)分析與生物學實驗，全面解析了乙肝相關肝癌分子特征和發(fā)生發(fā)展的機制。

該研究是國際首次對乙肝相關肝癌的大樣本全景式多層次分析，研究所產(chǎn)生的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)將為廣大肝癌臨床與基礎研究者提供支持，從而有力推動肝癌研究領域的發(fā)展。

經(jīng)多組學聯(lián)合分析，該研究將肝癌患者分為三個亞型——代謝驅動型、微環(huán)境失調(diào)型和增殖驅動型，且不同亞型患者的臨床預后和潛在治療靶點顯著不同，代謝驅動型肝癌患者的預后相對較好，而增殖驅動型肝癌患者的預后最差。這種新的分子分型對于患者預后的判斷價值甚至超過了臨床上常用TNM分期，有望為肝癌的預后判斷、分子分型和個性化治療提供精準指導。

西方國家的肝癌多由丙肝病毒感染和脂肪性肝病誘發(fā)，而我國85％的肝癌患者存在乙肝病毒感染。本次研究發(fā)現(xiàn)，我國肝癌的突變譜與西方國家不同，故需要基于中國人的數(shù)據(jù)開展臨床研究，方能取得更好的療效。

據(jù)樊嘉院士介紹，中藥的不當使用與肝癌的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關性。本次研究發(fā)現(xiàn)，35%的肝癌樣本中含有馬兜鈴酸誘導的基因突變“指紋”，蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)也檢測到了由馬兜鈴酸基因突變“指紋”編碼的變異蛋白。而且，馬兜鈴酸的突變“指紋”與腫瘤突變負荷（TMB）增高和微環(huán)境免疫耐受顯著相關，提示免疫治療對該類肝癌患者的潛在臨床價值?？紤]到馬兜鈴酸的肝癌致癌作用，應謹慎使用含有馬兜鈴酸的中草藥。

該研究還發(fā)現(xiàn)，肝癌mRNA表達和蛋白表達的相關性僅為0.54，約20%蛋白質(zhì)對基因拷貝數(shù)變異產(chǎn)生了顯著的對沖效應，既對多組學數(shù)據(jù)之間的不一致提出了可能的解釋，又證明了多組學聯(lián)合分析的科學價值。

該研究通過全面檢測和分析基因突變譜、拷貝數(shù)變異、表達譜、蛋白質(zhì)組及磷酸化蛋白質(zhì)組，繪制了乙肝相關肝癌的分子特征全景圖，為國際首創(chuàng)。