近日，在“2019羅氏診斷急診標(biāo)志物全國(guó)高峰論壇”上，河南省兒童醫(yī)院小嬰兒病區(qū)科室主任王江濤就NE的早期診斷及治療進(jìn)行了分享。

王江濤主任

河南省兒童醫(yī)院

王江濤主任表示：

NE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜

缺乏理想檢測(cè)手段

據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年全球腦損傷患兒達(dá)110萬(wàn)，發(fā)病率為活產(chǎn)嬰兒的3/10000，其中中重度患兒可達(dá)63%，如未及時(shí)治療，遠(yuǎn)期可影響患兒的運(yùn)動(dòng)、感覺、認(rèn)知和行為等。孕周小于28周的極早產(chǎn)兒和極低出生體重兒（VLBWI）患NE后病死率為30%~50%，存活患兒中有20%~50%可出現(xiàn)嚴(yán)重不良預(yù)后^[2-8]。

NE的發(fā)病因素復(fù)雜多樣，其中產(chǎn)前因素占比較大，包括母親相關(guān)因素、感染和（或）炎癥反應(yīng)、早產(chǎn)、低體重、臍帶、胎盤因素等；

產(chǎn)時(shí)因素包括娩出方式、長(zhǎng)時(shí)間胎膜早破（>24小時(shí)）、不順利的產(chǎn)程等；

產(chǎn)后因素包括先天發(fā)育異常及代謝性疾病，感染、大出血、溶血、高膽紅素血癥、低血糖及癲癇抽搐等，導(dǎo)致新生兒腦組織缺血缺氧是主因。

在缺血缺氧狀態(tài)下，腦血流重新分布，導(dǎo)致腦組織代謝改變、腦血管自主調(diào)節(jié)障礙、腦生化改變等，引發(fā)腦損傷，繼而出現(xiàn)腦水腫、腦出血、腦神經(jīng)元死亡及梗死等病理改變。

圖：新生兒腦病的的臨床分度

NE診斷主要根據(jù)臨床評(píng)估圍生期病史、臨床表現(xiàn)，和CT、MRI等神經(jīng)成像技術(shù)。但是，顱腦超聲檢查和CT診斷對(duì)評(píng)價(jià)足月兒腦損傷的性質(zhì)和范圍缺乏敏感性，且存在明顯的滯后性、輻射性，檢測(cè)結(jié)果易受干擾，要求患兒鎮(zhèn)靜等因素也導(dǎo)致臨床操作不便。

王江濤主任指出：

“NE理想的檢測(cè)手段應(yīng)具有高敏感性和特異性，檢測(cè)方法簡(jiǎn)單且獲取結(jié)果快速，半衰期短，可監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展等優(yōu)點(diǎn)。”

“生物學(xué)標(biāo)志物作為可供客觀測(cè)定和評(píng)價(jià)的一個(gè)生理、病理或治療過(guò)程中的某種特征性的生化指標(biāo)，通過(guò)對(duì)它的測(cè)定可以獲知機(jī)體當(dāng)前所處的生物學(xué)過(guò)程中的進(jìn)程，從分子水平探討發(fā)病機(jī)制，其作為無(wú)創(chuàng)手段在眾多疾病的早期診斷和治療監(jiān)測(cè)中被廣泛應(yīng)用。在腦損傷發(fā)生后，可以在腦脊液和血液中直接檢測(cè)到腦損傷生物標(biāo)志物，這為該疾病的臨床診療提供了依據(jù)?！?/span>

特異性生物標(biāo)志物S100

助力NE診斷及預(yù)后管理

腦損傷生物標(biāo)志物主要包括S100蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）、微管相關(guān)蛋白2（MAP2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等。

圖：腦損傷后血液生物標(biāo)志物的時(shí)間特征

S100蛋白主要存在于小兒患者的腦組織中，在正常的情況下不會(huì)通過(guò)血腦屏障（BBB）。

當(dāng)腦部受損時(shí)，BBB的通透性逐漸增大，外周血S100濃度增高；

當(dāng)腦部損傷持續(xù)性存在時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞死亡逐漸增多，BBB破壞加劇，外周血中S100在一定時(shí)間內(nèi)保持較高濃度。

S100主要由患者的腎臟負(fù)責(zé)清除，可以通過(guò)腦脊液、血液以及尿液等三種途徑檢測(cè)S100蛋白水平。

S100的敏感性和特異性較高，生物半衰期和達(dá)峰時(shí)間相對(duì)較短，且不受標(biāo)本溶血等影響，是較理想的腦損傷血清學(xué)標(biāo)志物。

S100B是S100家族中最具有活性的成員，在神經(jīng)組織中含量最豐富，主要由膠質(zhì)細(xì)胞和施萬(wàn)細(xì)胞表達(dá)。

過(guò)多的S100B通過(guò)與其配體糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合，促進(jìn)神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞參與和放大炎癥反應(yīng)，參與腦損傷過(guò)程。

S100B還可在成肌細(xì)胞中表達(dá)，且S100B參與多種細(xì)胞過(guò)程（包括細(xì)胞周期進(jìn)程和分化的調(diào)控），過(guò)度表達(dá)的S100B可抑制肌分化和凋亡。

S100B是研究最多的腦損傷生物標(biāo)志物，其半衰期約30至90分鐘，具有高靈敏度（98.8%），可用于預(yù)測(cè)CT陰性結(jié)果^[9-11]。

大量研究表明，NE患者的腦脊液、外周血、唾液及尿液S100B濃度與腦病的嚴(yán)重程度及發(fā)展為永久性后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，高水平的S100B與新生兒神經(jīng)系統(tǒng)的不良預(yù)后及死亡密切相關(guān)。

王江濤主任總結(jié)道：

“對(duì)于新生兒，S100B可以通過(guò)采集臍血進(jìn)行檢測(cè)，創(chuàng)傷性相對(duì)較小，檢測(cè)時(shí)間短，便于操作，有助于臨床對(duì)NE進(jìn)行早期診斷、病情進(jìn)展評(píng)估及預(yù)后判斷。但需要注意的是，S100B具有明顯的時(shí)間相關(guān)性，若檢測(cè)時(shí)間選擇不當(dāng)可能造成假陰性?！?/span>

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