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肝癌5年生存率達(dá)64%，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院是如何做到的？ 第22 屆全國臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2019年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)于9月18日在廈門順利召開，在NEJM專場(chǎng)中，來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的周儉教授就精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)如何在肝癌診療研究中應(yīng)用為我們帶來了精彩報(bào)告。周教授稱，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)臨床的第一個(gè)需求便是要做到肝癌的早期診斷。根據(jù)復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所的數(shù)據(jù)顯示，1958-2015年小肝癌（7257例）術(shù)后5年生存率為71%，同期大肝癌（6823例）術(shù)后5年生存率僅為39%，早期診斷是影響患者長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵因素。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院小肝癌患者的比例逐年上升，由60年代的不足5%上升到如今的接近50%， 正因如此，醫(yī)院的肝癌5年生存率如今達(dá)到64%，處于世界領(lǐng)先水平。
基因和蛋白的改變要遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于臨床病理的改變。早在2011年，周教授團(tuán)隊(duì)已經(jīng)聯(lián)合多中心完成篩選并驗(yàn)證血漿中7個(gè)miRNA的大樣本臨床研究，并發(fā)表在JCO，其診斷效能優(yōu)于傳統(tǒng)肝癌標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）。隨后又與醫(yī)療企業(yè)公司合作，完成自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)miRNA肝癌診斷盒，并獲得CFDA（現(xiàn)國家藥品監(jiān)督管理局，NMPA）注冊(cè)證。目前國內(nèi)已有十余家醫(yī)院將該試劑盒用于肝癌的早期診斷。除早期診斷外，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)第二個(gè)臨床需求便是提高肝癌切除率及療效。外科治療是長(zhǎng)期生存的主要途徑，精準(zhǔn)外科是提高手術(shù)療效的關(guān)鍵。現(xiàn)代精準(zhǔn)外科要求我們徹底清除腫瘤病灶、確保剩余肝臟功能代償、最大限度控制創(chuàng)傷和出血。
術(shù)前肝功能的評(píng)估（Child-pugh分級(jí)、ICG15、Fiberscan檢查、MELD評(píng)分、肝臟有效血流測(cè)定）以及余肝體積測(cè)定（無硬化肝臟SFLVR>25%，硬化肝臟>35%）是保證手術(shù)精準(zhǔn)和安全性的重要方法。通過三維重建虛擬肝臟指導(dǎo)手術(shù)方案的制定，進(jìn)一步提高手術(shù)安全性。術(shù)中熒光實(shí)時(shí)導(dǎo)航可以指導(dǎo)我們進(jìn)行精準(zhǔn)肝切除。降低術(shù)后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)第三個(gè)臨床需求是降低術(shù)后高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。2006及2009年的兩篇研究顯示，干擾素可以延長(zhǎng)肝癌患者的術(shù)后生存，對(duì)于miRNA-26a低表達(dá)的患者干擾素效果治療更好。2014年至今正在進(jìn)行的一項(xiàng)干擾素預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的個(gè)體化治療方案目前已完成多中心的隨機(jī)化入組。2018年一項(xiàng)由周教授團(tuán)隊(duì)完成的RCT研究顯示，術(shù)后預(yù)防性介入抑制術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移對(duì)于多發(fā)腫瘤、單發(fā)大于5cm以及微血管侵犯（MVI）陽性的病例是行之有效的，該結(jié)果發(fā)表在Clinical Cancer Research。
采用術(shù)前循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）可以指導(dǎo)術(shù)后預(yù)防性肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）。肝癌術(shù)后TACE傳統(tǒng)指征包括腫瘤>5cm且腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)目>2個(gè)、有衛(wèi)星病灶、手術(shù)標(biāo)本包膜不完整或有癌栓存在者。13年中山團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)術(shù)前CTC≥2，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，而同時(shí)若切緣≤1cm則風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)第四個(gè)臨床需求是提高抗肝癌藥物的療效。肝癌對(duì)現(xiàn)有的化療藥物不敏感，索拉非尼提高生存期不足三個(gè)月，晚期中位生存僅有6.5~10.7個(gè)月，瑞格非尼提高總生存2~3個(gè)月。因此如何尋找敏感人群是提高療效的關(guān)鍵。個(gè)體化抗癌治療是臨床迫切需求，腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療模式是針對(duì)腫瘤異質(zhì)性篩選有效病人，靶向治療個(gè)體化干預(yù)則可以減少副作用、增強(qiáng)療效。
周教授同時(shí)也介紹了一個(gè)典型的基因檢測(cè)個(gè)體化治療的病例，一位男性患者，術(shù)前20cm巨大HCC，經(jīng)ALPPS兩步切除后行外顯子測(cè)序，提示PTEN及β-catenin通路突變，予依維莫司+塞來昔布治療，目前術(shù)后4年8個(gè)月處于無瘤生存中。另外，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）同樣具有指導(dǎo)肝癌治療方案、療效監(jiān)控的作用。通過人源腫瘤異種移植模型（Patient-Derived tumor Xenograft，PDX）可以篩選敏感藥物，指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，降低副作用，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中山肝癌研究所已成功建立肝癌人源衍生類器官（Patient-derived Organoid，PDO）模型，可以更加快速進(jìn)行藥物敏感性篩選。肝癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的未來方向周教授總結(jié)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)未來方向包括：尋找預(yù)測(cè)靶向藥物藥敏的各類標(biāo)志物，多組學(xué)肝癌分子分型與各種治療的關(guān)系，基因測(cè)序、ctDNA、PDX/PDO模型指導(dǎo)靶向用藥，聯(lián)合/序貫用藥（多靶點(diǎn)抑制劑）+動(dòng)態(tài)監(jiān)控（液體活檢）。
最后周教授強(qiáng)調(diào)，精準(zhǔn)外科是長(zhǎng)期生存基礎(chǔ)，同時(shí)要結(jié)合個(gè)體化多學(xué)科綜合治療。本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道 本文作者：醫(yī)學(xué)界CSCO報(bào)道組（粗人） |
