【摘要】吡柔比星（pirarubicin,THP）是一個(gè)新型的高效低毒副作用的蒽環(huán)類抗腫瘤藥，近年來(lái)在腫瘤介入治療方面有著較為廣泛的臨床應(yīng)用。
【關(guān)鍵詞】吡柔比星；化療栓塞
中圖分類號(hào)：R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1671-8194（2008）13-120-03

蒽環(huán)類抗腫瘤藥經(jīng)典的代表物為阿霉素（ADM ）?？沽鲎V廣，療效好。但由于其骨髓抑制等不良反應(yīng)，限制了其廣泛而長(zhǎng)期的使用，因此腫瘤藥物工作者積極的在尋找療效好而毒副作用小的新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥。1979 年日本微生物化學(xué)研究所的梅澤濱夫博士發(fā)現(xiàn)了吡柔比星（T H P ），T H P 又名吡喃阿霉素，為半合成蒽環(huán)類抗腫瘤化合物，是A D M 4 － O －吡喃基取代衍生物。T H P從1992 年被引進(jìn)到我國(guó)至今，大量臨床研究證明該藥對(duì)急性白血病、惡性淋巴瘤、頭頸癌、泌尿道上皮癌等有良好的效果，因而以T H P 為主的聯(lián)合化療方案得到了廣泛而大量的應(yīng)用。近年來(lái)隨著介入治療技術(shù)的快速發(fā)展，THP 在介入方面的應(yīng)用特別在肝癌方面的應(yīng)用成為T H P 在腫瘤治療中的一個(gè)重要分支，本文主要綜述了T H P 在肝癌介入灌注化療當(dāng)中的臨床應(yīng)用。
1 THP 的臨床應(yīng)用
抗腫瘤作用機(jī)制：該藥對(duì)多種實(shí)體性腫瘤有抑制作用，抑瘤作用的機(jī)制為迅速進(jìn)入癌細(xì)胞嵌入DNA 雙螺旋鏈及抑制DNA 聚合酶，阻礙核酸合成，導(dǎo)致癌細(xì)胞增值周期終止于G2 期，不能分裂而死亡[1]。
臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：按照W H O 對(duì)實(shí)體瘤的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[ 2 ]即：
1.1 完全緩解（complete remission , CR）可測(cè)量的腫瘤病灶完全消失，維持> 4 周。
1.2 部分緩解（partial remission,PR）腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直橫徑的乘積縮小50 ％，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持>4 周。
1.3 穩(wěn)定（stable disease,SD）為了更細(xì)致評(píng)價(jià)療效，不少單位將穩(wěn)定（S D ）分為兩步分:
①好轉(zhuǎn)或微效（minimal remission,MR）腫瘤病灶的兩徑乘積縮小不足50％及25％以上之間，無(wú)新病變出現(xiàn)，維持>4 周。
②無(wú)變化（no change,NC）腫瘤病灶的兩徑乘積縮小不足25％，或增大不超過(guò)25％，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持>4 周。
1.4 進(jìn)展（progression disease,PD）腫瘤病灶的兩徑乘積增大25％以上或出現(xiàn)新病灶。
1.5 結(jié)果
近期療效中以CR+PR 為有效，其占可評(píng)價(jià)病例的百分率為有效率。有效率即：（C R + P R ）％。
2 THP 肝癌介入
肝癌是“癌中之王”，早期發(fā)病癥狀隱匿，一旦發(fā)現(xiàn)大部分患者已失去手術(shù)切除的最佳時(shí)機(jī)，介入灌注化療加栓塞（TACE）術(shù)是治療肝癌最有效的非手術(shù)療法，目前公認(rèn)為是肝癌非手術(shù)治療的主要手段。由于T H P 通過(guò)全身給藥對(duì)肝癌的效果很差，而如果通過(guò)T A C E 術(shù)給藥，不但可以使病灶局部的藥物濃度升高，全身不良反應(yīng)減小，而且碘油栓塞可以延長(zhǎng)化療藥物作用的時(shí)間，所以T H P 的肝癌介入治療開展得最早，其應(yīng)用也最為廣泛。
通過(guò)肝動(dòng)脈、門靜脈插管注入碘油及THP 的混合物能顯著的提高藥物療效[5-7]。宋杰等報(bào)道[3]34 例原發(fā)性肝癌以THP60～80mg/ 次，奧沙利鉑（艾恒）100～150mg ／次，行肝動(dòng)脈灌注，并用THP20mg+ 碘油10～15mL 栓塞后，總有效率達(dá)到73.5%。孫劍鋒報(bào)道[ 4 ]7 2 例肝癌患者( 原發(fā)5 3 繼發(fā)1 9 ) 經(jīng)T H P 聯(lián)合D D P 、HCPT、5-FU 肝動(dòng)脈灌注+ 碘油栓塞后,總有效率可達(dá)66.7%。葉小衛(wèi)等[5]對(duì)20 例原發(fā)性肝癌用吡柔比星( THP) 30～50mg, 卡鉑(CBP) 200～300mg, 絲裂霉素(MMC) 6～10mg, 亞砷酸5～10mg,超液化碘油10～25mLl；采取超選擇性插管術(shù)治療，總有效率(CR+PR)為70%, 臨床受益率(CR+PR+NC) 為95% 稍高于普通的灌注化療。紀(jì)鵬天等[6]報(bào)道，用THP 加碘油5.0～10.0mL 配制成碘油乳劑, 對(duì)60 例轉(zhuǎn)移性肝癌進(jìn)行栓塞治療, 并將5-FU 及OXA 同時(shí)進(jìn)行灌注化療，有效率70%，高于THP 加上述藥物的單純灌注組。林建鄖等研究表明[7]，經(jīng)THP 碘油介入術(shù)治療后的肝癌患者的生存期限與所接受介入治療的次數(shù)呈正比例關(guān)系,其中原發(fā)性肝癌的療效要好于轉(zhuǎn)移性肝癌的療效。在藥物化療的同時(shí)[8],如果肝功能允許,加大與THP混和的碘油的用量,能夠完全填塞腫瘤的血管床,使THP 藥效能夠持久發(fā)揮，并能達(dá)到肝動(dòng)脈與門靜脈分支的雙重栓塞,從而可提高栓塞治療的療效,并且大多數(shù)患者能夠耐受,不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。
現(xiàn)在隨著多種新技術(shù)的不斷發(fā)展，單純的TACE 往往力度不夠,因此選擇在此基礎(chǔ)上的綜合療法成為了臨床治療的熱點(diǎn)及發(fā)展的新方向。
THP以其優(yōu)良的藥理學(xué)及生物學(xué)特性在肝癌的介入綜合療法上也有著很廣泛的應(yīng)用。王慶良等[8]研究發(fā)現(xiàn)119 例肝癌患者使用以THP 為主的化療藥物經(jīng)綜合療法治療后統(tǒng)計(jì)的總有效率PR74.8%, 高于單純使用THP —碘油的栓塞療效,且在臨床癥狀緩解方面以THP-LP+GF 和雙介入療法最為有效,二者有效率均為86%。趙晨星等[9]在CT引導(dǎo)下直接穿刺腫瘤注入THP 為主的碘油及化療藥，和陳耀庭[10]等先用THP 肝動(dòng)脈化療栓塞后，再穿刺經(jīng)皮微波凝固治療也都取得了不錯(cuò)的臨床治療效果。另外在THP-LP 栓塞與恩格菲的生物作用的聯(lián)合治療方案中(CR+PR=65%)[11]，生物治療不但可以加強(qiáng)THP對(duì)腫瘤的殺傷作用,還可以減低副作用和增強(qiáng)患者的免疫力,從而提高TACE 的療效。Fallik 等認(rèn)為[12]THP 的肝動(dòng)脈灌注+ 系統(tǒng)的全身化療(如5-FU+LV 等)對(duì)治療不能手術(shù)切除的直腸癌肝轉(zhuǎn)移并耐藥的患者有很好的療效,可以有效的阻止和預(yù)防肝外轉(zhuǎn)移和延長(zhǎng)患者生命。鄭青平等[13]報(bào)道THP 的TACE 輔以術(shù)后的局部放射治療,對(duì)于原發(fā)性肝癌患者因其相互協(xié)同及增效作用,獲得了較好的療效,且毒副作用無(wú)明顯增強(qiáng)。曹喜才等[14]經(jīng)肝動(dòng)脈灌注32P2玻璃微球聯(lián)合THP化療栓塞治療肝癌患者30例，因碘油對(duì)腫瘤內(nèi)小動(dòng)脈和周圍小門靜脈的雙重栓塞及32P的放射性內(nèi)照射和THP化療三重作用,發(fā)揮較強(qiáng)的殺傷癌細(xì)胞作用,尤其是對(duì)腫瘤血管的生長(zhǎng)、再通及側(cè)支循環(huán)的建立具有明顯抑制作用。
THP介入結(jié)合中藥或通過(guò)肝動(dòng)脈插管熱化療術(shù)給藥等研究也都表明介入?yún)f(xié)同治療可取得較好得療效。
3 THP 的毒副作用
經(jīng)肝動(dòng)脈選擇性插管化療栓塞是目前肝癌非手術(shù)治療的首選方法,但是抗癌藥物在治療中的毒副作用常常使其廣泛和長(zhǎng)期的應(yīng)用受到限制。
吡柔比星(THP)屬于蒽環(huán)類,與ADM 相比,對(duì)各種癌細(xì)胞具有更大的體外滅活性[ IC50 (μ g/mg)];在鼠類白血病L5178Y 細(xì)胞的吸收速度比ADM 快170 倍;心肌毒性是ADM 的1/7。與表阿霉素比較,在惡心、嘔吐、脫發(fā)等方面,毒副反應(yīng)明顯小于表阿霉素;因此THP 具有更強(qiáng)的抗癌活性,抗癌譜廣泛且毒副作用小,優(yōu)于其他蒽環(huán)類抗癌藥物[15]。大范圍的3 期臨床試驗(yàn)表明, THP 的主要毒副作用仍然是心臟毒性及骨髓抑制, 但明顯低于阿霉素副作用[16]，同時(shí)還伴有肝腎損害、脫發(fā)，部分還有介入治療后的栓塞綜合征。由于介入灌注化療是將T H P 和碘油的乳化劑直接灌注入肝癌的供血血管，碘油可在阻斷腫瘤血供的基礎(chǔ)上, 延長(zhǎng)化療藥物在腫瘤內(nèi)的高濃度時(shí)間, 因此外周血液內(nèi)的藥物濃度較低，所以T H P 的介入毒副作用也明顯低于T H P 的全身化療副作用。
有研究表明,THP 灌注后對(duì)心肌出現(xiàn)的毒性反應(yīng)較ADM 和EPI 輕，且不容易發(fā)生致命性心力衰竭， THP 對(duì)高齡及有心臟疾患的患者影響也較小[17]。因此臨床使用上對(duì)于年高伴心臟病史及反復(fù)介入化療的患者可首選T H P 。
T H P 的骨髓毒性主要表現(xiàn)在白細(xì)胞和血小板下降明顯，因此有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于反復(fù)介入治療，骨髓造血功能障礙者，再次行介入治療時(shí)，吡柔比星應(yīng)適當(dāng)減量，白細(xì)胞減少嚴(yán)重時(shí)給予瑞白等升血藥（粒生素、惠爾血等）治療，必要時(shí)輸血[6]。
THP 胃腸道反應(yīng)及栓塞后綜合癥表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振、發(fā)熱及疼痛等，肝功能損害表現(xiàn)為A S T ，A C T 一過(guò)性升高，對(duì)癥治療后均可恢復(fù)。
THP 的腎功能損害及脫發(fā)等副作用較少見(jiàn)[15]。
4 小 結(jié)
各項(xiàng)研究證明T H P 是一種抗腫瘤活性和安全性均較好的介入化療藥物，以動(dòng)脈灌注THP 為主的化療方案對(duì)肝癌有顯著療效，其抗腫瘤作用強(qiáng)于或相當(dāng)于同類產(chǎn)品ADM 或EPI，但毒副作用尤其是心臟毒性要明顯低于二者。合理的將THP 和其他藥聯(lián)合介入或介入與多種方法聯(lián)合，對(duì)肝癌可起到顯著的抗癌效果。今后隨著THP 新的用法更多的出現(xiàn)以及肝癌介入治療技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，THP勢(shì)必在肝癌的介入治療方面會(huì)有著更為廣泛的臨床運(yùn)用及前景。

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