今年4月，Carlos Gil的脊柱惡性腫瘤變得如此巨大，以至于他的C7椎骨破裂，這位四個孩子的父親被迫睡在樓下客房，咬一個枕頭，這樣孩子就不會聽到他的整夜尖叫。

Gil說，在那漫長的痛苦時刻，一切似乎都結(jié)束了。

但就在接受定制癌癥疫苗的四個月后，他說感覺好多了?！霸诮臃N疫苗之前，我被判了死刑，”Gil說?！拔沂沁@種療法可以成功的證明?！?/p>

加州大學圣地亞哥分校(UCSD)的醫(yī)生說，Gil的腫瘤比以前小了90%！當時他的腫瘤引起的疼痛非常嚴重，有時會昏倒，幾乎肯定引起癱瘓。

這是一個奇跡般的轉(zhuǎn)變，它表明了癌癥疫苗研究領(lǐng)域的潛力。

提高靶向抗原的命中率

在腫瘤發(fā)展過程中，隨著腫瘤的發(fā)展而積累的突變和基因組變化可能會產(chǎn)生新生抗原(neoantigen)，獨特存在于癌細胞中并且具有免疫原性。免疫系統(tǒng)可以將這些突變蛋白識別為外來的，并產(chǎn)生新生抗原靶向免疫反應。

越來越多的試驗正在利用基因測序、生物信息學分析和制造方面的最新進展來制備新生抗原疫苗，用于激活每個患者的免疫系統(tǒng)以抵抗其腫瘤的特定基因指紋。

其他研究工作采集了患者腫瘤和健康組織的樣本，對它們的遺傳密碼進行排序，然后比較結(jié)果，讓科學家能夠發(fā)現(xiàn)癌癥中存在但健康組織中沒有的突變。這些差異被用來預測癌癥抗原的變化。

但是僅僅預測哪些新生抗原可能存在，并不足夠。

T細胞不僅是遇到新生抗原，然后就立即開始尋找與之匹配的癌細胞。輔助細胞也是免疫系統(tǒng)的一部分，它們必須用主要組織相容性復合體(MHC)將新生抗原“呈現(xiàn)”給未響應的T細胞。這個復雜的過程涉及到MHC與新生抗原結(jié)合的表現(xiàn)，經(jīng)過幾十年的研究，免疫學家已經(jīng)了解到，MHC可以因人而異。

因此，為了設(shè)計出一種有效的癌癥疫苗，研究人員不僅必須預測哪些新生抗原最有可能出現(xiàn)在每個患者的腫瘤中，而且還必須預測哪些的靶點有可能適當?shù)亟Y(jié)合呈遞。

UCSD團隊希望疫苗能在患者中引起更強烈的反應，為此，他們正在追求的方法增加了一個功能步驟，從靶標選擇過程就去除了很多猜測。他們在將預測突變納入疫苗之前首先測試預測靶標 - 將所有預測的新生抗原制造出來，并暴露在患者的血液樣本中。在兩周內(nèi)，該方法就能標記出至少被血液中某些T細胞識別的抗原，以確定它們是否能被每位患者的免疫系統(tǒng)識別出來。

為了幫助應對較低的潛在命中率，其他新生抗原試驗往往會為每種疫苗選擇多達20種不同的靶點。但這意味著免疫系統(tǒng)可能會放大許多無效信號。通過提前為免疫系統(tǒng)選擇更少的靶標，或能顯著提高抗腫瘤反應的效果。

Cohen在一封電子郵件中說，“我們在臨床前模型中的證據(jù)將強有力地表明，選擇正確的新生抗原是至關(guān)重要的。事實上，如果疫苗裝載有不相關(guān)的抗原或者沒有強反應的抗原，就會降低效果。更多不一定更好，把事情做好會更好。”

除疫苗外，患者還接受PD-1單抗Keytruda，可阻斷免疫細胞上的分子PD-1與癌細胞上的分子PD-L1之間的異常相互作用，使免疫細胞識別并攻擊腫瘤。臨床研究表明，這類免疫檢查點抑制劑在突變較高的腫瘤中似乎效果更好，對于一些突變較低、產(chǎn)生新生抗原少的腫瘤，甚至表現(xiàn)出無效反應。結(jié)合疫苗，PD-1單抗有望釋放疫苗激活的T細胞的全部潛力。

到目前為止，結(jié)果喜憂參半。在過去一年接受定制癌癥疫苗治療的5名患者中，Gil的反應是迄今為止最好的。在Gil的病例中，免疫學家特別挑選了5個新生抗原靶點。

首席研究員Ezra Cohen博士說，一名患者在癌癥'甩掉'疫苗后死亡，另一名患者退出試驗并重新接受化療，盡管疫苗似乎確實阻止了腫瘤的生長。還有一名患者最近剛接受治療，早期結(jié)果尚未公布。

Tamara Strauss是該試驗的第一名參與者，她患有高等級的IV期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。她的父母Matthew和Iris Strauss為這項試驗提供了100萬美元的資金。

在Strauss的病例中，上述血液培養(yǎng)過程讓醫(yī)生確定，電腦模型預測的27種新生抗原中，有3種已經(jīng)被她的免疫系統(tǒng)識別。這3種新生抗原中的2種被用于制備她的疫苗，第三種由于生產(chǎn)困難無法納入。

另一名領(lǐng)導該研究的免疫學家Stephen Schoenberger博士說：“研究結(jié)果的準確度提高了10倍。據(jù)我們所知，算法模型的命中率約為3%，但我們的功能方法的命中率約為35%，我們認為這將大大提高效率?！?/p>

最初Strauss的腫瘤保持穩(wěn)定，但并沒有像Gil一樣消退?；罱M織檢查顯示，她的腫瘤停止表達定制疫苗靶向的兩種突變。

Cohen指出，盡管Strauss的腫瘤依然存在，但仍有積極的結(jié)果 - 雖然它們沒有消失，但也沒有增長。Cohen說：“她的病情穩(wěn)定了大約10個月，我認為這是疫苗發(fā)揮作用的證據(jù)，只是沒有達到我們理想的效果?！?/p>

新的策略

研究人員懷疑，沒有達到理想效果的一個重要原因是Strauss腫瘤中最好的靶標不包含在她的疫苗中，因為在制造過程中，需要與靶標結(jié)合的短分子不能保持在一起。

因此，他們最近開始與一家新的疫苗制造商合作，并再次嘗試制造那些看起來像是腫瘤內(nèi)部最佳靶點的分子。Cohen說：“我們樂于看到它第二次起作用，因此我們將再次為她接種疫苗，但這次我們將使用不同的方法。”

最初的研究方案要求三個疫苗劑量間隔三周，但Schoenberger博士說，最近的臨床前研究鼓勵研究人員采用一個新的給藥時間表 -新方法將從前三周每周注射三次疫苗開始，然后根據(jù)參與者的免疫反應，再注射六到九次疫苗。

該方法旨在模擬感染性病原體逐漸刺激免疫系統(tǒng)的方式，最終引發(fā)強烈反應。該試驗的一個新分支將記錄新方案下患者的反應，以便與之前的三劑量方法進行比較。

這是科學研究的正常規(guī)律。最初的計劃在紙面上看起來不錯，但隨著真正的患者開始在對抗癌癥的戰(zhàn)斗中取得成果，需要進行調(diào)整。

潛在的希望

Strauss說，她已經(jīng)經(jīng)歷了多輪化療和多次腹部手術(shù)，當然，她更希望第一個癌癥疫苗能讓腫瘤消退。但是，她表示現(xiàn)在不想退縮。她說，對很多人來說，與癌癥作斗爭簡直是野蠻的，是時候找到更好的答案了。

Kristin Peabody的家人也持有同樣的觀點。Kristin因疫苗無法扼制腮腺癌的進展而于今年2月去世，她的母親Jan Heaton與丈夫Wyatt Peabody共同成立了加州大學圣地亞哥分校皮博迪基金(UCSD Peabody Fund)，開始為這項試驗籌集資金。

Heaton在一封電子郵件中說：“我們將繼續(xù)支持Ezra Cohen博士和UCSD的個性化癌癥疫苗計劃。我們就像Kristin一樣，相信這是癌癥治療的未來。這是她的遺產(chǎn)?！?/p>

這是一個相當微妙的信任票。Cohen說，這種支持，在失去親人的痛苦中看到大局的能力，最終推動了科學的發(fā)展。他說:“我很難想象在癌癥研究方面的任何努力一開始就能取得成功。即使是我們擁有的最好的治療方法，在第一次嘗試時也不是普遍成功的。我認為，關(guān)鍵在于我們做事有條不紊，科學合理，邊做邊學。”

最初，Strauss家族捐贈100萬美元的計劃是治療10名患者，但在第一次疫苗接種的一年后，只有一半的患者接種了疫苗。這是因為合同制造商花了很長時間——兩到三個月——才制備出疫苗。

現(xiàn)在，他們和新的制造商合作，能夠更快地生產(chǎn)出所需疫苗，使試驗相對較快地治療10名患者。

他們還計劃將試驗擴大到20名患者。除了Strauss和Peabody的資助，Padres Pedal the Cause慈善機構(gòu)為該項目籌集了30萬美元捐款，也幫助彌補了增加的成本。Cohen說，目前的儲備基金將支付15名患者的費用，但該大學需要籌集額外的資金來支付最后5名患者的費用。

結(jié)語

治療性癌癥疫苗領(lǐng)域很有希望，但同時也經(jīng)歷過太多挫折，或許我們應該更加明確策略，才能將眼前的障礙一一打破。靶向新生抗原的個性化疫苗已經(jīng)成為一個熱門領(lǐng)域，但正如文章中提到的，靶標預測和選擇、制造難題，都有待更多的突破。