本文《國際腦血管病雜志》2019年第4期

卒中后認知損害(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是最常見的血管性認知損害類型之一，由不同程度和病因的卒中造成的直接和(或)間接腦損傷所致^[1]。PSCI的發(fā)病率因診斷時間和標準、人群及種族分布差異、疾病異質性等因素而存在較大差異，全球范圍內一般在20%～80%之間^[2]。超過半數卒中患者會發(fā)生不同程度的認知損害，其中7.4%～41.3%的患者表現為卒中后癡呆(post-stroke dementia, PSD)^[3,4]。PSCI是卒中患者生活無法自理的重要原因之一，顯著影響肢體功能獨立性和日常生活活動獨立性^[5]，增高致殘率、病死率、復發(fā)率及經濟負擔，降低患者生活質量。PSCI發(fā)病機制未明，高齡、低教育程度、多種血管危險因素、關鍵部位梗死(如海馬、丘腦)、腦微出血(cerebral microbleeds, CMBs)、白質高信號(white matter hyperintensities, WMHs)、腔隙灶、腦萎縮、血管周圍間隙擴大(enlarged perivascular space, EPVS)、合并阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)、腦局部代謝與血流動力學變化等多種病理生理學機制可能參與了PSCI的發(fā)病過程^[6]。

腦小血管病(cerebral small vascular disease, CSVD)是指由不同病因引起，累及顱內各類小血管(包括小動脈、微動脈、毛細血管、小靜脈)所致的腦白質和腦深部灰質損傷的一組臨床疾病，常引起認知損害、精神情感改變等癥狀。越來越多的研究表明，PSCI的發(fā)生和發(fā)展與CSVD有關。現重點闡述CSVD的影像學表現及與PSCI的相關性，以期更好地理解PSCI的病理生理學機制，從而預防其發(fā)生和發(fā)展^[7]。

1　CSVD與PSCI

全世界每年發(fā)生1 700萬例卒中，其中20%～25%為CSVD^[8]。CSVD起病隱匿，多無臨床癥狀，待患者出現相關臨床表現時病變多已彌漫，較為嚴重。隨著時間的進展，WMHs、CMBs或腔隙灶可以液化、加重、消散甚至完全消失，臨床異質性很大。CSVD患者常表現為急性卒中、認知損害、抑郁、排尿障礙、運動或步態(tài)異常。傳統局灶性理論認為，CSVD神經連接受損主要涉及以下3個環(huán)路：額頂葉控制網絡、背側注意網絡和默認模式網絡^[9]。該理論認為，CSVD主要破壞額葉－皮質下功能網絡及長聯絡纖維產生前額葉缺失癥狀——信息處理速度下降和執(zhí)行功能減退，影響患者認知功能、運動表現和情緒調節(jié)能力^[10]。進一步的全腦功能理論證實，CSVD可引起更廣泛的認知損害，包括執(zhí)行、注意、記憶、語言和視空間功能減退^[11]。目前認為，CSVD的高度臨床異質性與病灶局部和遠隔部位功能聯結神經網絡破壞有關，因而強調CSVD應被視為一種全腦功能疾病^[10]。

目前CSVD的診斷依賴于MRI技術，出現視覺可見的WMHs、腔隙灶、CMBs、腦萎縮、皮質及皮質下微梗死和EPVS即可等同于CSVD的診斷^[12]。常用序列包括T₂加權成像、彌散加權成像、磁敏感加權成像、液體衰減反轉恢復序列(fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR)、血氧水平依賴對比成像等^[7]。WMHs、CMBs、腦萎縮、皮質/皮質下微小梗死、腔隙灶、EPVS都已被證實與PSCI相關^{[13,14,15,16,17]}。目前認為，CSVD在缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)后認知損害的發(fā)病過程中起著重要作用。相對于急性梗死灶病變部位、大小、數量和分布，CSVD可能通過損害認知功能儲備和影響腦血流調節(jié)功能參與PSCI的發(fā)病過程。

2　WMHs與PSCI

WMHs在T₂加權FLAIR序列中表現為高信號的非空腔病灶，T₁加權成像表現為稍低信號或等信號^[18]。目前認為，基線WMHs水平是PSCI的獨立危險因素^[19]。WMHs部位和總體積均與PSCI有關，融合性WMHs病灶是卒中患者遠期發(fā)生PSCI的重要預測因素^[20]，而與急性梗死體積、數量和部位無關^[21,22]。校正年齡、教育程度和總梗死體積后，WMHs嚴重程度仍可預測反應速度、執(zhí)行功能、記憶和視空間功能受損^[23]。

在卒中病因學分型研究中，腔隙性梗死常被認為與WMHs相關，因為兩者具有相同的病理學基礎，都是基于缺血性腦小血管病理損害^[12]。有研究表明，額葉皮質下急性腔隙性梗死患者的PSCI發(fā)病風險增高1.5倍，同時伴有嚴重WMHs負荷的患者PSCI發(fā)病風險甚至增高至11倍^[24]，說明兩者疊加可顯著增高PSCI的發(fā)生率^[12,24]，其引起的認知損害主要累及精神運動速度、執(zhí)行功能和全腦認知功能。66.7%的皮質下WMHs患者存在信息處理速度減慢^[25]，被認為是神經傳導和神經連接受損的結果。

不同病變部位WMHs對認知功能的影響存在著差異。側腦室周圍WMHs與執(zhí)行功能障礙或加工速度減慢有關^[23]，而皮質下WMHs則不然^[26]。側腦室旁WMHs而非皮質下WMHs與中年期發(fā)生的動脈粥樣硬化相關^[27]。與其他區(qū)域白質相比，側腦室旁血管結構更易受到缺血損傷^[28]。從神經心理學角度來看，側腦室旁WMHs比皮質下WMHs更為重要。腦白質病變及其嚴重程度與包括信息處理速度、視覺運動功能、語言流暢性等依賴額葉的神經心理學功能下降有關^[29]。老年卒中患者的額葉WMHs體積與注意力和信息處理速度顯著相關，但與執(zhí)行功能無關；而顳葉WMHs體積與記憶障礙相關^[30]。合并前額葉白質病變的老年卒中患者出現PSCI的機制可能與額葉星形膠質細胞不可逆性損傷和血腦屏障處膠質血管偶聯破壞有關^[31]。近期研究顯示，不論病變部位如何，WMHs的出現均與額葉低代謝和執(zhí)行功能障礙獨立相關^[23]。更有研究認為，CSVD中只有WMHs對PSCI具有預測價值，而在預測模型中加入腔隙灶、CMBs和EPVS并不能提高預測效果^[32]。在基于支持向量回歸的多病變癥狀映射方法研究中，納入WMHs和急性缺血性病變變量后，關鍵部位(胼胝體、放射冠和后丘腦輻射)的WMHs病灶與短期和長期PSCI相關，而與急性缺血性病變部位無關^[32,33]。

3　CMBs與PSCI

CMBs在磁敏感加權成像上通常表現為直徑2～5 mm(有時可達10 mm)的圓形低信號影，在T₂^*加權成像中呈高信號，為紅細胞經巨噬細胞吞噬后沉積的含鐵血黃素，主要見于深部和混合腦區(qū)，但很少單純局限于腦葉皮質或皮質下^[34]。健康成年人的CMBs檢出率為5%，在缺血性卒中患者中為34%，在非外傷性腦出血患者中為60%^[35]。以往認為CMBs不會引起臨床癥狀，但現在越來越多的研究證實CMBs與患者神經功能惡化、認知損害、抑郁等臨床癥狀相關^[34,36]。CMBs與PSCI關系密切，CMBs病變嚴重程度與蒙特利爾認知評估量表評分之間呈顯著負相關^[34]。而且，認知域受損的范圍隨CMBs病變的加重而增加^[37]。

在急性缺血性卒中或TIA患者中進行的病例對照研究顯示，與不伴CMBs的患者相比，伴CMBs的患者執(zhí)行功能更差^[37]，嚴重腦葉CMBs是執(zhí)行功能受損的獨立預測因素^[38]。一項針對卒中患者的縱向隊列研究也顯示，基線CMBs與平均隨訪5～7年后的額葉執(zhí)行功能障礙有關^[39]。CMBs所致認知損害類型與其部位和數量有關，丘腦CMBs引起定向力障礙，腦葉CMBs引起視空間或執(zhí)行功能損害，基底節(jié)區(qū)CMBs引起注意力下降和視空間或執(zhí)行功能損害^[34]。腦葉、深部和幕下CMBs可導致腦血管病患者出現以信息處理速度降低為主的首發(fā)癥狀，并不影響陳述性記憶^[22]。針對缺血性卒中或TIA患者的研究顯示，CMBs≥5個及深部CMBs與以注意力減退為主的PSCI相關^[40]。不同部位CMBs導致認知損害的機制可能存在差異，深部、混合或幕下腦區(qū)CMBs對認知功能的影響主要基于高血壓性腦小血管動脈硬化改變，因此CMBs可能是重度腦血管病負擔的標志物或提示存在高血壓性損害^[41]；而嚴格意義上的腦葉CMBs可作為腦淀粉樣血管病(amyloid vascular disease, CAA)的病理標志物，通過β淀粉樣蛋白或神經纖維斑塊的血管沉積導致認知損害^[42]。

在不伴癡呆的PSCI患者中，基線CMBs可預測PSCI的轉歸。其中，基線不伴深部CMBs可預測語言認知域的功能逆轉，而基線不伴腦葉CMBs則預示視覺運動速度域功能的逆轉^[43]。此外，基線CMBs與卒中患者長期認知功能轉歸顯著相關，尤其是額葉執(zhí)行功能損害，可針對認知減退風險最高的卒中個體采取相應的預防策略^[39]。

4　腦萎縮與PSCI

腦萎縮定義為與創(chuàng)傷或梗死等肉眼可見的局限性損害無關的腦體積縮小。臨床上與CSVD相關的腦萎縮包括全腦萎縮、中心性萎縮、胼胝體、中腦、海馬萎縮以及皮質下梗死繼發(fā)的局部皮質變薄。腦萎縮可加速認知功能減退并且與遠期認知功能減退獨立相關^[44]。對中國卒中患者進行的一項研究表明，低教育程度、女性、復發(fā)性卒中和全腦皮質萎縮與PSCI發(fā)病獨立相關^[17]。與無認知損害的缺血性卒中患者相比，PSCI患者的灰質體積明顯縮小，丘腦體積較額、顳、頂、枕葉縮小更為明顯，推測丘腦萎縮在PSCI發(fā)病中可能具有更為重要的影響^[45]。

WMHs與腦萎縮的關系十分密切。研究顯示，亞洲卒中患者WMHs和內側顳葉萎縮(medial temporal lobe atrophy, MTLA)相關，提示額、顳、枕葉白質病變與海馬萎縮相關^[46]。側腦室白質病變也是皮質灰質(cortical grey matter, cGM)體積縮小的獨立預測指標^[47]。WMHs和腦萎縮在PSCI的發(fā)病過程中相互影響，一方面說明皮質厚度可能參與調節(jié)WMHs對認知能力的影響^[23]，另一方面說明WMHs病變體積增大與局部灰質萎縮有關，進而導致繼發(fā)性全腦灰質萎縮^[48]，影響執(zhí)行功能和語言流暢性^[49]。此外，WMHs也可能通過誘發(fā)沃勒變性、損害皮質－皮質下連接并引起神經功能紊亂，從而導致cGM神經元脫失^[50]。最后，WMHs作為缺血性腦血管病的潛在標志物與皮質低灌注和低代謝相關^[51]，可進一步引起cGM體積縮小。

此外，MTLA、皮質下和皮質萎縮會促進WMHs和腔隙灶對認知能力下降的影響^[44]。其中，MTLA被認為是PSD的獨立危險因素，主要影響言語記憶和命名功能^[52]。研究顯示，老年卒中患者基線MTLA和WMHs與其卒中發(fā)病后2年的腦室增大速度相關，前者是預測卒中發(fā)病后2年患者記憶功能的最強預測因素^[53]。卒中或TIA后癡呆的發(fā)生與包括WMHs、MTLA和AD病理學改變在內的慢性腦損傷相關，可能通過損害認知儲備而增高卒中/TIA后癡呆的風險，而海馬體積在PSD的早期階段可能不受顯著影響^[54]。

5　EPVS與PSCI

6　腔隙灶與PSCI

'血管源性腔隙灶'定義為直徑在3～15 mm之間的皮質下圓形或卵圓形充滿液體的空腔，病灶與先前存在的穿動脈供血區(qū)急性皮質下小出血或梗死相符。其在FLAIR上表現為中心腦脊液樣低信號，周圍有一圈高信號環(huán)狀邊緣影。目前普遍認為高齡和高血壓是腔隙灶的獨立危險因素，其部位和數量與PSCI相關。與不存在腔隙灶的患者相比，無癥狀多發(fā)性腔隙灶患者在語義流暢性測試和短暫延遲言語記憶中表現更差，提示在腔隙性梗死的初始階段，輕度認知損害似乎與腔隙灶而非WMHs或腦白質疏松更相關^[57]。在卒中或TIA發(fā)病后3年出現遲發(fā)性PSD的患者中，腔隙灶數量≥3個同時合并融合性WMHs病變可獨立預測遲發(fā)性PSD的出現^[58]。腔隙灶與卒中后基線和遠期全腦功能(簡易智力狀態(tài)檢查量表評分)、執(zhí)行功能、語言和視空間認知功能減退相關^[59]。腔隙性梗死可導致全腦認知功能減退，以情景記憶、語言流暢性和運動靈巧性損害最為明顯^[60]。

腔隙灶導致PSCI的機制尚未完全闡明，可能通過影響額葉－皮質下環(huán)路或引起腦皮質繼發(fā)性萎縮而導致PSCI^[58]。腔隙灶的出現與全腦體積縮小及皮質萎縮相關，且腔隙狀態(tài)進展可加重全腦萎縮和cGM體積縮小，引起執(zhí)行功能減退，并與腦萎縮共同參與認知損害^[61,62]。不同部位腔隙灶導致PSCI的機制存在差異，位于紋狀體、蒼白球或丘腦的腔隙灶是通過破壞額葉－皮質下環(huán)路，而位于白質通路上的腔隙灶可能是通過破壞基底節(jié)或皮質丘腦連接放射至前額葉或前扣帶回的白質纖維^[63]。有關腔隙灶與PSCI的發(fā)病機制仍有待更多研究探索。

7　PSCI的預測模型

由于不同研究之間的混雜因素、隨訪時間、診斷標準及患者人口統計學特征差異較大，目前PSCI病因探索的結論尚不統一。PSCI的發(fā)生可能以損害認知儲備為基礎，卒中使得原有的腦功能儲備不足，暴露患者原本存在的亞臨床認知損害，早期干預慢性腦改變或可減輕PSCI。一項長期隨訪研究顯示，PSCI發(fā)病率呈現'S形'波動曲線，以卒中發(fā)病后3～6個月變化最為顯著，從23.1%至42.3%不等，以3個月發(fā)病率最高，6個月最低^[64]。性別、教育程度、卒中前認知功能和肢體功能情況、顱內血腫和顱腦手術可預測卒中后2年內PSCI的發(fā)生^[64]。在卒中發(fā)病后12個月，45%的患者可從PSCI恢復正常，認知功能逆轉者基線WMHs負荷與無逆轉者存在差異^[65]。這提示，持續(xù)性PSCI更可能發(fā)生于慢性CSVD負荷更高的老年患者，早期進行MRI檢查有助于盡早識別卒中后將出現長期認知功能及肢體功能障礙的高風險亞組。此外，年齡、糖尿病、慢性腦損害(如WMCs、MTLA)和AD病理改變與急性卒中/TIA發(fā)病后3～6個月的PSD相關^[52]，慢性血管性病理損害與AD病理學改變在PSD的發(fā)生和發(fā)展中具有協同效應。針對慢性腦血管損害進行的病因進行管理(如CSVD、遺傳因素和生活方式干預)和危險因素的控制或可起到干預PSCI臨床前階段的作用。目前已有2種PSCI的預測模型——CHANGE評分^[16]和SIGNAL2評分^[66]，主要危險因素包括年齡、教育程度、急性非腔隙性皮質梗死、WMHs、慢性腔隙灶、全腦皮質萎縮和顱內大血管狹窄，預測準確度均在0.74以上。其中，CHANGE適用于所有風險分層的患者，尤其是重度PSCI風險人群；相比之下，SIGNAL2由于不需要區(qū)分顱內血管狹窄程度而更適用于不常規(guī)進行血管影像學檢查的卒中中心。這些針對PSCI的預測模型研究均提示，CSVD在長期和持續(xù)性的PSCI發(fā)病中具有重要作用，早期識別CSVD可以幫助臨床醫(yī)生盡早發(fā)現潛在的亞臨床認知損害患者，在卒中早期盡快對CSVD亞組人群予以改善局部微循環(huán)和改善認知功能的藥物治療可能有助于患者獲得更好的臨床轉歸。

8　結語

CSVD通過多種病理生理學改變加速PSCI的發(fā)生和發(fā)展。臨床針對CSVD的相關危險因素干預可能同樣適用于PSCI發(fā)生和發(fā)展的機制及干預研究。針對PSCI預測模型的研究顯示，CSVD、年齡和受教育程度對PSCI的發(fā)生至關重要。因此，除了重視傳統血管危險因素外，應對卒中患者的基線CSVD給予更多的關注。目前PSCI與CSVD相關性的研究多為小樣本、單中心和短期隨訪隊列研究，有關CSVD在PSCI發(fā)病機制中的作用有待大規(guī)模多中心長期隨訪研究以及病理生理學動物模型實驗進一步探索。

轉自：神經科空間