原標(biāo)題：在分子王國(guó)里尋找寶藏

2017-10 來(lái)自：勃林格殷格翰

從分子層面研究藥物和疾病，從前，新藥研究需要經(jīng)歷大量的實(shí)驗(yàn)與試錯(cuò)。而如今，現(xiàn)代藥物研究讓科學(xué)家們能夠在理性的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)活性成分，偶爾也能獲得“一舉兩得”的效果。

當(dāng)今世界，仍然有許多疾病尚無(wú)法治愈甚至無(wú)法治療。如今，特發(fā)性肺纖維化也位列其中。該病的病因不明，大多數(shù)患者會(huì)在確診后的三至四年內(nèi)死亡。這意味著，相比許多類型的癌癥，肺纖維化的預(yù)后更差。然而，目前已經(jīng)出現(xiàn)了兩種可以延緩這種嚴(yán)重疾病進(jìn)展的藥物。其中之一就是勃林格殷格翰公司研發(fā)的活性成分尼達(dá)尼布，它研發(fā)過(guò)程本身就是一個(gè)完美的案例，它展示了如今的藥物研發(fā)人員如何在分子王國(guó)尋找治療嚴(yán)重疾病的全新療法。

美國(guó)科學(xué)家猶大·?？寺↗udah Folkman）在70年代初就曾經(jīng)提出假設(shè)：所有類型的癌癥都依賴于血管生成。他的研究旨在通過(guò)防止腫瘤誘發(fā)新血管的生長(zhǎng)，使得惡性腫瘤逐漸萎縮并死亡。這開(kāi)辟了癌癥治療的新方向。

沿著這個(gè)新方向,20世紀(jì)90年代中期,來(lái)自勃林格殷格翰維也納研發(fā)中心的生物學(xué)家弗蘭克·希爾伯格與來(lái)自勃林格殷格翰比伯拉赫基地化學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的化學(xué)家杰拉德·羅斯聯(lián)手合作，試圖尋找能夠阻止腫瘤新血管生成這一致命過(guò)程的物質(zhì)。

 新血管的形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其中最有影響力的因素是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。VEGF會(huì)刺激特異性細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞）的繁殖。弗蘭克·希爾伯格和杰拉德·羅斯的目標(biāo)是使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子蛋白質(zhì)不再起作用，阻止血管生成的進(jìn)展，從而讓那些幫助腫瘤存活的血管無(wú)法產(chǎn)生。但是又如何才能找到那些有能力阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的物質(zhì)呢？

弗蘭克·希爾伯格解釋道：“針對(duì)那些我們認(rèn)為具有生物學(xué)意義的分子，我們開(kāi)始建立起大約包含10萬(wàn)個(gè)分子的數(shù)據(jù)庫(kù)。然后，我們檢查是否有分子能夠改變靶蛋白質(zhì)的功能。”

在試驗(yàn)了120種物質(zhì)后，科學(xué)家們最終得到了一種分子：尼達(dá)尼布。不同于先前的物質(zhì)，該分子成功地通過(guò)了所有后續(xù)測(cè)試，并且在三個(gè)不同的領(lǐng)域都被證明有效。弗蘭克·希爾伯格用精確的科學(xué)術(shù)語(yǔ)對(duì)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)：“尼達(dá)尼布將自身與細(xì)胞內(nèi)各受體的激酶域進(jìn)行結(jié)合，使得受體無(wú)法獲得激活所需的能量，從而阻斷信號(hào)的傳送?！?br>

作為首個(gè)三聯(lián)血管生成抑制劑，尼達(dá)尼布于2014年11月在德國(guó)獲批上市，用于治療特定類型的晚期肺癌。這種新藥應(yīng)用于肺腺癌患者,在采用化療后，如果癌癥細(xì)胞仍然不斷增長(zhǎng)，那么血管生成抑制劑尼達(dá)尼布將成為二線治療方案。

在藥物研發(fā)這條漫長(zhǎng)而艱難的道路上，大多數(shù)具有潛力的活性成分遭遇了失敗，無(wú)法成為新藥。相比之下，尼達(dá)尼布又獲得了第二次成功：2015年1月，它在歐盟范圍內(nèi)獲批，用于肺纖維化的治療。但是，為什么同一種藥物能夠治療兩種截然不同的疾病呢？來(lái)自勃林格殷格翰比伯拉赫研究所的藥理學(xué)家盧茨·沃琳解釋道，這歸因于尼達(dá)尼布的分子作用。在分子水平上，癌癥和纖維化的差異性要比表面上看起來(lái)小得多。肺纖維化的起源與癌癥的起源有著相似性。

基于這種相似性，勃林格殷格翰比伯拉赫研究所專業(yè)從事呼吸研究的科學(xué)家Birgit Jung和John Park于2005年提出假設(shè)，認(rèn)為有可能使用尼達(dá)尼布來(lái)治療特發(fā)性肺纖維化。

圖為：IPF患者的肺 

當(dāng)結(jié)締組織細(xì)胞（也被稱為成纖維細(xì)胞）過(guò)度繁殖和生長(zhǎng)時(shí)，就會(huì)發(fā)生纖維化。肺結(jié)締組織細(xì)胞為什么開(kāi)始無(wú)限制地分裂與擴(kuò)散，其中的原因仍然是未知的。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直覺(jué)得這歸因于炎癥過(guò)程。如今，科學(xué)家們開(kāi)始認(rèn)為該疾病起源于過(guò)度的細(xì)胞修復(fù)與傷口愈合過(guò)程。

根據(jù)這一理論，外部影響（包括香煙煙霧與空氣污染、病毒、細(xì)菌和吸入性胃酸）會(huì)損傷肺上皮細(xì)胞、即組成肺泡的薄薄的單層細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，肺纖維化患者的肺上皮細(xì)胞被肺成纖維細(xì)胞所取代，擁有良好循環(huán)的薄上皮細(xì)胞層漸漸被堅(jiān)硬的瘢痕組織所取代，最終形成粗糙的蜂巢狀結(jié)構(gòu)。

這些病理變化使肺部變得僵化，無(wú)法承擔(dān)攝取氧并釋放二氧化碳的重要功能。在這個(gè)不斷演化的過(guò)程中，PDGF、FGF和VEGF等生長(zhǎng)因子發(fā)揮著核心作用。而這正是尼達(dá)尼布的用武之地，它能抑制生長(zhǎng)因子的過(guò)度活動(dòng)，從而延遲肺部的疤痕化進(jìn)程。

20世紀(jì)90年代末，將尼達(dá)尼布用于肺纖維化治療的研究開(kāi)始了。當(dāng)弗蘭克·希爾伯格在維也納開(kāi)展腫瘤學(xué)研究的同時(shí)，Birgit Jung和John Park也在研究治療肺部疾病的新概念，包括用于治療肺纖維化的方法。當(dāng)時(shí)，肺纖維化對(duì)勃林格殷格翰來(lái)說(shuō)是一種全新的疾病。

這兩位科學(xué)家開(kāi)發(fā)了他們自己的肺纖維化模型，并且用這種模型來(lái)測(cè)試活性成分尼達(dá)尼布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它真的非常有效。

特發(fā)性肺纖維化在10萬(wàn)人中，僅會(huì)出現(xiàn)5到24例，是極為罕見(jiàn)的疾病。針對(duì)罕見(jiàn)病進(jìn)行研究，這無(wú)疑是一個(gè)“勇敢的決定”。如今，尼達(dá)尼布已成為勃林格殷格翰公司首個(gè)用于治療罕見(jiàn)病的藥物。肺纖維化的創(chuàng)新治療方案被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）認(rèn)定為“突破性療法”，從而使其進(jìn)入快速審批通道。