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作者：玉醬 心血管并發(fā)癥是糖尿病患者面臨的最大威脅之一，涵蓋了455萬例2型糖尿?。═2DM）患者的57項流行病學研究顯示，32%的T2DM患者合并心血管疾病。因此，控制心血管事件是糖尿病治療的重要一環(huán)。各類降糖藥物對T2DM患者的心血管結局有怎樣的影響？ 糖尿病相關心血管并發(fā)癥中最為重要的就是動脈粥樣硬化性心臟病（ASCVD）。英國一項流行病學調查顯示，T2DM患者合并ASCVD比例占所有心血管疾病的81.7%。 ASCVD包括：
減少ASCVD及相關死亡的正解是什么？ 強化降糖不是答案！ 人們一度認為，既然心血管疾病是糖尿病進展到一定程度后會出現的并發(fā)癥，那么強化降糖、長期保持血糖達標，似乎是個合理選擇。 然而，納入UKPDS/ADVANCE/ACCORD/VADT4項大型隨機對照試驗的薈萃分析中，非但未發(fā)現強化降糖對死亡風險的降低，反而觀察到低血糖風險增加，從而增高了死亡率。因此，國內外指南均不再強調將糖化血紅蛋白（HbA1c）降到7%以下的嚴格控糖，而是建議控糖目標因人而異。 二甲雙胍心血管獲益作用存疑 二甲雙胍因降糖效果明確、不增加低血糖、不增加體重，一直是T2DM一線治療藥物。這種傳統老藥是否能減少心血管事件呢？1998年發(fā)表于《柳葉刀》的經典研究UKPDS發(fā)現，二甲雙胍可降低T2DM患者的心血管事件，但該患者人群僅由少數肥胖患者組成（n=342），證據說服力不強。 2006年發(fā)表于《新英格蘭雜志》的ADOPT研究入選患者數是UKPDS研究的2倍（n=818），結果顯示二甲雙胍組發(fā)生心血管事件不少于格列本脲組，組間差異未達到統計學意義。 看來，神藥也不是萬能的…… 降糖新藥似乎大有作為！ 既然二甲雙胍不能減少心血管事件，研究者開始將目光投向別處。二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4i）是一類近年來表現亮眼的降糖新藥，一組包括了沙格列汀、阿格列汀、西格列汀和利格列汀4種DPP-4i的研究不負眾望，得出中性結果，發(fā)現這類藥物不增加體重、不引起低血糖，也不增加心血管事件風險。 EMPA-REG研究觀察了鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）類藥物恩格列凈是否具備心血管安全性，主要終點為主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲校Ｑ芯堪l(fā)現，恩格列凈治療組的MACE顯著下降（HR 0.86, 95% CI 0.74~0.99, P=0.0482 ），特別是能顯著減少心血管死亡（CVD）（HR 0.62, 95% CI 0.49~0.77, P＜0.0001）。 目前，SGLT2i類藥物的三虎將——恩格列凈、卡格列凈和達格列凈已完成了相應的大型心血管結局試驗（CVOT），MACE結果均呈優(yōu)效性或非劣效性。這類藥物不但能夠減少CVD及心衰（HF）住院，還對慢性腎病（CKD）患者較為友好。具體結果見表1： 表1 3種SGLT2i CVOT總覽 胰升糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）被認為是另一類具備心血管保護作用的新藥。觀察利拉魯肽的LEADER研究入組9340名患者，其中81%已有心血管疾病。結果發(fā)現，利拉魯肽可顯著降低MACE風險達13%（HR=0.87, 95% CI 0.78~0.97 非劣效檢驗P＜0.001）。 此外，還有針對艾塞那肽周制劑的EXSCEL研究顯示其不增加心血管事件；針對索馬魯肽的SUSTAIN 6研究顯示其可顯著減少主要心血管不良事件26%；針對度拉糖肽周制劑的REWIND研究（結果剛剛于美國糖尿病學會2019年年會公布）發(fā)現，其可降低MACE，但心血管死亡無統計學意義， 整體來看，GLP-1RA和SGLT2i兩類藥物均具備較好的心血管安全性。 表2為3類降糖新藥的心血管獲益一覽： 表2 有心血管獲益的新型降糖藥 基于各大研究結果，2018ADA/EASD（歐洲糖尿病研究協會）共識指出，二甲雙胍單藥治療+生活方式干預不達標的T2DM患者，應根據患者不同需求進行聯合治療方案的選擇（圖1）。 圖1 共識推薦的聯合治療方案選擇流程圖 除了降糖，T2DM治療目標還應包括降低心血管并發(fā)癥及死亡風險； 已完成的研究證實了SGLT2i、GLP-1RA用于T2DM合并ASCVD患者的安全性和心血管獲益，故指南在抗高血糖治療流程中新增ASCVD評估，推薦應用以降低患者主要心血管事件和/或心血管死亡風險； 我國《2型糖尿病合并ASCVD患者降糖藥物應用專家共識》建議，采用聯合降糖時，應優(yōu)先選擇具有明確心血管獲益證據的降糖藥物。
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