溶出度是指在規(guī)定的條件下，活性藥物成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑中溶出的速度與程度。溶出曲線是制劑在不同時間點(diǎn)獲得的溶出度繪制的溶出度- 時間曲線。

溶出曲線反映了制劑的溶解和溶出過程。眾所周知，藥物溶出（釋放）才能被吸收利用發(fā)揮有效性；控制藥物的溶出量與溶出均一性可保證藥品的質(zhì)量可控性；在藥品有效期內(nèi)確保藥物的溶出與均一性符合要求是保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定性的一個重要手段；對于治療窗窄的藥物，控制藥物的溶出速率，避免突釋，才能保證這類藥物的安全性[1]。

因此，溶出曲線在控制藥品的有效性、質(zhì)量可控性、穩(wěn)定性、安全性方面發(fā)揮重要作用。

溶出曲線作為口服固體制劑質(zhì)量評價的一個重要指標(biāo)，已越來越多地應(yīng)用于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)質(zhì)量控制與上市產(chǎn)品監(jiān)管等方面[2]。

在生產(chǎn)研發(fā)方面，溶出曲線用于篩選制劑的處方與工藝，驗(yàn)證處方與工藝變更、原輔料來源變更、生產(chǎn)場所設(shè)備變更、生產(chǎn)規(guī)模變更、復(fù)生產(chǎn)，驗(yàn)證產(chǎn)品批內(nèi)、批間均一性，建立產(chǎn)品放行標(biāo)準(zhǔn)。

在上市后產(chǎn)品質(zhì)量控制中，溶出曲線在控制產(chǎn)品批內(nèi)、批間的均一性，質(zhì)量放行標(biāo)準(zhǔn)等方面，發(fā)揮重要作用。但溶出曲線并不能解決所有的問題。

溶出曲線和生物等效性研究的相關(guān)性

一般認(rèn)為，大多數(shù)藥物吸收主要發(fā)生在小腸，如果藥物到達(dá)小腸前，已經(jīng)能夠從制劑中完全崩解溶出，假設(shè)輔料對藥物吸收無影響，那么影響藥物吸收的因素僅取決于藥物固有的屬性，與制劑無關(guān)。

一般地，空腹?fàn)顟B(tài)下，藥物從胃中排空的速率在30 min 左右，在此期間，活性藥物溶出完全的制劑，其在小腸內(nèi)的吸收速度和程度只與藥物的固有因素有關(guān)，有時候處方中輔料可能也會影響藥物的吸收。

溶出較慢的藥物，體內(nèi)吸收受制劑的體內(nèi)崩解/ 溶出、輔料種類、原料藥的溶解性和腸滲透性以及體內(nèi)生理?xiàng)l件等多種因素影響。

溶解性和腸滲透性是影響藥物體內(nèi)吸收的兩個關(guān)鍵屬性，按照溶解性和滲透性可將藥物分成高溶高滲（BCS1類）、低溶高滲（BCS2 類）、高溶低滲（BCS3 類）和低溶低滲（BCS4 類）[5]。

本文按照藥物的生物藥劑學(xué)特性，主要介紹普通固體制劑的溶出曲線與體內(nèi)生物等效性的關(guān)系。

對于BCS1 類藥物，由于藥物具有高溶解性和高滲透性的特性，不考慮制劑因素，藥物能夠在體內(nèi)溶解和吸收完全。如果藥物能從制劑中快速溶出，在胃排空前（30 min）溶出絕大部分藥物（85% 以上），只要處方中不含明顯影響吸收的輔料，藥物的吸收基本是完全的，那么基本可以預(yù)測受試制劑和參比制劑的體內(nèi)吸收速度和程度不會存在較大差異。

當(dāng)藥物在體外不能滿足快速溶出時，即意味著胃排空時，藥物并不能完全從制劑中溶出，那么藥物在小腸中的吸收同時受制劑溶出度、輔料、胃排空速率等多因素的影響，體內(nèi)生理?xiàng)l件與體外溶出介質(zhì)并不完全相同，因此從體外溶出預(yù)測體內(nèi)行為的難度增加。

對于BCS3 類藥物，藥物具有高溶解性和低滲透性的特性，藥物在體內(nèi)能完全溶解，但由于滲透性低，吸收速度和程度受其他因素影響較大，如果制劑能夠快速溶出絕大部分（15 min 溶出85% 以上），且輔料完全相同，藥物的吸收只與藥物自身特性和人體生理特征相關(guān)，那么基本可以預(yù)測受試制劑和參比制劑的體內(nèi)吸收速度和程度相當(dāng)。

當(dāng)制劑間輔料不同時，由于藥物低滲透性的特點(diǎn)，藥物吸收受輔料的影響較大，難以預(yù)測不同種類和數(shù)量的輔料對藥物吸收的影響。

同樣類似于BCS1 類藥物， 當(dāng)藥物在體外不能滿足極快速從制劑中溶出時，即意味著胃排空時，藥物并不能完全從制劑中溶出，那么藥物在小腸中的吸收同時受制劑溶出度、輔料、胃排空速率等多因素的影響，特別是BCS3類藥物滲透性低，更容易受其他因素影響，體外溶出條件與體內(nèi)差異較大，很難從體外溶出預(yù)測體內(nèi)行為。

對于溶解性較差的BCS2 類藥物，藥物滲透性好，受輔料因素影響較小。

藥物溶解性和制劑的溶出是藥物吸收的關(guān)鍵。對于同一活性成分的不同制劑，藥物溶解性也可能由于原料藥的粒徑等理化參數(shù)不同而差異較大。

同時，由于處方工藝的差異，藥物溶出也存在較大差異。藥物從制劑中溶出溶解的速度和程度是制劑吸收的關(guān)鍵限速步驟。

因此，藥物的溶出度是保證藥物體內(nèi)吸收的關(guān)鍵。理論上，藥物的溶出曲線在一定程度上與體內(nèi)行為相關(guān)。但并不是所有的藥物溶出都具有區(qū)分力，只有具有區(qū)分力的溶出曲線才對體內(nèi)BE 具有指導(dǎo)意義。

例如格列美脲，在pH1.2緩沖液溶解度極小，1.5 h 后溶出度仍低于10%，在胃內(nèi)的溶出幾乎可以忽略不計(jì)， 因此該條件下的溶出曲線不具有指導(dǎo)意義。

在高pH 條件下或加入大量表面活性劑的情況下， 各制劑15 min 內(nèi)格列美脲的溶出度都能達(dá)到85%，也很難區(qū)分制劑間的差異，且這些條件與體內(nèi)生理?xiàng)l件完全不同，不具有預(yù)測藥物體內(nèi)行為的參考價值，也難得出體內(nèi)外是否相關(guān)的結(jié)論。

具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出條件必須經(jīng)過體內(nèi)外相關(guān)性驗(yàn)證。

1997 年FDA 曾發(fā)布過體內(nèi)外相關(guān)性指導(dǎo)原則[3]。

對于最簡單的A 類相關(guān)，要求在同一研究中檢測不同溶出速率制劑的體內(nèi)藥代參數(shù)，通過數(shù)學(xué)模型建立體外數(shù)據(jù)與體內(nèi)數(shù)據(jù)的相關(guān)性，只有相關(guān)性經(jīng)過驗(yàn)證之后，該體外溶出條件才能夠很好地預(yù)測體內(nèi)行為，從而免于進(jìn)行人體研究。未經(jīng)過體內(nèi)外相關(guān)性驗(yàn)證的體外溶出條件，溶出曲線并不能保證100% 預(yù)測體內(nèi)行為。

對于溶解性和滲透性都差的BCS4 類藥物，溶解性、滲透性、溶出曲線、處方因素都會影響藥物吸收，建立體內(nèi)外相關(guān)性更加困難。

溶出曲線預(yù)測體內(nèi)行為的難度更大。對于緩控釋制劑，由于處方中存在控制藥物釋放的輔料，藥物的體內(nèi)行為與溶出曲線更具有相關(guān)性，在建立良好的體內(nèi)外相關(guān)性條件下，體外溶出曲線也能夠預(yù)測體內(nèi)行為。

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結(jié)語

因此，對于溶出曲線的作用，既不能過分夸大， 也應(yīng)適當(dāng)承認(rèn)其價值。

一方面， 體外溶出介質(zhì)與體內(nèi)生理環(huán)境千差萬別，未經(jīng)過體內(nèi)外相關(guān)性驗(yàn)證的體外溶出曲線來預(yù)測體內(nèi)BE 僅具有參考價值。

由于建立體內(nèi)外相關(guān)性需要開展多個處方制劑的體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)（PK）研究，采用數(shù)學(xué)模型與體外溶出曲線建立相關(guān)性，花費(fèi)大，難度高，對于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的一般藥物來說，根據(jù)溶出曲線開展BE 研究更經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。

但在沒有建立藥物的體內(nèi)外相關(guān)性的情況下， 溶出曲線僅能作為BE 研究的先遣兵，用于調(diào)整處方工藝和增加BE 成功的信心，并不能完全替代BE 研究。

如果條件允許，由政府或行業(yè)聯(lián)合會組織建立某些品種的體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC 或IVIVR），公布具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出條件， 由企業(yè)參照溶出條件優(yōu)化處方工藝， 從而達(dá)到既保證產(chǎn)品質(zhì)量， 又能節(jié)約成本， 優(yōu)化資源配置的目的。

另一方面，如果僅看重BE 研究結(jié)果，而忽略溶出曲線研究的重要性， 不僅會使研發(fā)過程道路曲折，產(chǎn)生不必要的花費(fèi)， 還有可能獲得一過性假陽性的結(jié)果， 無法達(dá)到藥品全生命周期監(jiān)管的目的。

如何將體外溶出曲線和體內(nèi)BE評價有效結(jié)合起來，是整個藥品研發(fā)行業(yè)共同需要探討的話題。