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▲重磅 | 中國首個PD-L1檢測試劑盒獲批上市（來源：Medialliance） 2019年9月2日，星期一，朋友圈開學了。 就在這一天，小編也寫了一篇開學作文——”重磅 | 中國首個PD-L1檢測試劑盒獲批上市“！瞬間刷爆朋友圈。截止撰稿當日，不到半天即獲點擊近20,000次。至此，Dako North America（代理人：安捷倫科技（中國）有限公司）的“PD-L1檢測試劑盒（免疫組織化學法）”正式獲批上市，此款產品系在中國批準上市的首個PD-L1檢測試劑盒。據悉，此產品于2015年10月成為首個獲得美國FDA批準，用于確定NSCLC患者的 PD-L1 表達水平的檢測方法。隨后于2017年10月，成為首個獲 FDA 認證的胃腺癌或胃食管結合部（GEJ）腺癌患者 PD-L1 表達水平的檢測方法，可用于確定患者能否接受PD-1免疫療法 KEYTRUDA的治療。 
▲PD-L1檢測試劑盒（免疫組織化學法）（來源：Medialliance） 隨即，更令人可喜的是，在這特殊日子里，CMDE也給行業(yè)送上了一份厚厚的作業(yè)——CMDE公布了“PD-L1檢測試劑盒（免疫組織化學法）”的審評報告。仔細學習后，小編只能用“嚴謹”一詞表述內心真實感受！在此，接著上一篇，小勱對審評報告進行如下整理，共同學習探討。
▲PD-L1檢測試劑盒（免疫組織化學法）的產品組成該試劑盒用于定性檢測中性福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）的非小細胞肺癌（NSCLC）組織中的PD-L1蛋白，輔助鑒別可使用KEYTRUDA?（pembrolizumab 帕博利珠單抗）治療的NSCLC患者。22C3 PDL1檢測試劑盒的成功獲批為何能夠贏得如此高的關注度？Dako真可謂實至名歸。針對主要原材料、生產工藝及反應體系研究、分析性能評估、陽性判斷值或參考區(qū)間研究、穩(wěn)定性研究等方面均做了充分細致的評價和工作。一言以蔽之，在臨床前研究方面，Dako可謂細致而全面。比如在穩(wěn)定性方面，Dako不僅研究了試劑盒實時穩(wěn)定性，使用/機載穩(wěn)定性和工作穩(wěn)定性，同時還對切片穩(wěn)定性進行深入研究。臨床前研究部分，由于篇幅原因，小編在此不做贅述，需要了解的可詳看審評報告。延續(xù)臨床前研究工作的嚴謹與細致，Dako對臨床研究工作同樣全面。由于此產品為伴隨診斷試劑，因此本次申請?zhí)峤坏呐R床試驗系知名的KEYNOTE-042國際多中心臨床試驗及國內擴展臨床試驗。與此同時，Dako也提供了中國境內完成的該試劑與Ventana公司生產的PD-L1（SP263）試劑的比較研究試驗，以及國內病理醫(yī)生讀片一致性研究。早前小型臨床試驗KEYNOTE-024研究表明，在PD-L1 TPS≥50%且不存在EGFR或ALK靶向突變的轉移性NSCLC患者中，派姆單抗單藥治療相比含鉑化療顯著改善患者PFS和OS，并且具有更好的安全性。基于Keynote-024研究，FDA批準派姆單抗在PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者中用于一線治療，目前大約有1/3的患者符合該條件。派姆單抗也是目前唯一一個批準用于肺癌一線治療的免疫抑制劑。然而，這僅是一項小型臨床研究，且對于大量PD-L1 TPS≤50%的無EGFR或ALK突變的轉移性NSCLC患者來說，化療仍然是繞不過去的選擇。而隨后大型隨機III期KEYNOTE-042臨床研究，不僅擴大患者樣本量，且PD-L1陽性表達率也放寬至≥1%，是迄今為止最大的將派姆單抗作為獨立治療手段的臨床試驗。據悉，KEYNOTE-042 是一項對帕博利珠單抗與含鉑化療進行比較的III期、多中心、國際、隨機、開放性、對照臨床研究， 該研究在患有晚期/轉移性TPS ≥ 1% NSCLC且不攜帶EGFR 突變或ALK變異的既往未接受過治療的成人受試者中進行。在隨機化之前，按ECOG PS 評分(0 與 1)、組織學（鱗狀與非鱗狀）、入組研究中心的地理區(qū)域（東亞與非東亞）和PD-L1表達（TPS ≥ 50%與1%≤TPS≤49%）對受試者進行分層。受試者按1:1的比例被隨機化至接受帕博利珠單抗治療或接受在隨機化前由研究者選擇含鉑化療方案。▲Keynote-042臨床試驗設計（圖片取自：醫(yī)學界腫瘤頻道）研究者將1274名既往未接受過治療的局部晚期或轉移性NSCLC患者隨機平均分配到化療組（紫杉醇+卡鉑，或培美曲塞+卡鉑）和派姆單抗治療組。所有患者中既有鱗癌也有非鱗癌，但不包含可以接受靶向治療（EGFR，ALK抑制劑）的驅動基因陽性患者。▲PD-L1 TPS相同的患者被平均分配到派姆單抗組和化療組（圖片取自：醫(yī)學界腫瘤頻道）研究人員根據腫瘤PD-L1的表達分數，即PD-L1 TPS≥50%（599名患者），PD-L1 TPS≥20%（818名患者），PD-L1 TPS≥1%（1274名患者）三種情況，分別探討了派姆單抗對患者的治療效果。為了確保研究的客觀公平性，每個PD-L1 TPS分組中，PD-L1表達分數相近者被平均分配到化療和派姆單抗組。
▲PD-L1 TPS≥50%的患者的OS分析（圖片取自：醫(yī)學界腫瘤頻道）在PD-L1 TPS≥50%的患者中，派姆單抗治療相比化療，顯著延長患者OS（20個月 vs. 12.2個月），風險比（HR）為0.69。
▲PD-L1 TPS≥20%的患者的OS分析（圖片取自：醫(yī)學界腫瘤頻道）在PD-L1 TPS≥20%的患者中，派姆單抗治療相比化療，顯著延長患者OS（17.7個月 vs. 13.0個月），HR為0.77。▲PD-L1 TPS≥1%的患者的OS分析（圖片取自：醫(yī)學界腫瘤頻道）在PD-L1 TPS≥1%的患者中，派姆單抗治療相比化療，顯著延長患者OS（16.7個月 vs. 12.1個月），HR為0.81。
▲PD-L1 TPS在1%-49%的患者的OS分析（圖片取自：醫(yī)學界腫瘤頻道）在PD-L1 TPS為1%-49%的患者中，派姆單抗治療相比化療，患者OS總體也得到延長（13.4個月 vs. 12.1個月，HR=0.92），但無統(tǒng)計學差異。KEYNOTE-042研究共篩選了745例中國受試者，其中682例具有可評估的PD-L1 表達的腫瘤樣本，395 例（57.9%）受試者的 PD-L1 TPS ≥1%。中國受試者中PD-L1表達與世界其他地區(qū)的受試者相似。最終，在KEYNOTE-042中，共有262例 TPS≥ 1%的 NSCLC中國受試者（包括全球研究和擴展研究）接受隨機化，并被納入所有療效分析的數據集中。KEYNOTE-042中國擴展研究與全球研究的研究設計和研究實施一致。擴展研究的目的是評價中國亞群與全球人群在療效和安全性方面的一致性。在KEYNOTE-042所有中國受試者的 TPS ≥50%人群和TPS≥1%人群中，帕博利珠單抗相對于化療顯著改善了總生存期OS， 該結果和全球數據保持一致。1）免疫治療對比化療在PD-L1 TPS≥ 1%的患者中具有更好的療效和更低的副反應率，總生存期OS延長了近8個月；
2）Keynote-042研究首次納入了中國人群，使得研究結果更能貼近中國患者的特點；
3）分析不同亞組的結果，隨著PD-L1表達的增加，單藥K藥的療效也越來越好，也說明整天人群的生存獲益是由PD-L1高表達組驅動的。
申請人在中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院和復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院，共入組1053例有效樣本 (包括749例NSCLC，304例其它癌旁組織和良性疾病或惡性腫瘤)。與Ventana 公司生產的 PD-L1（SP263）試劑檢測結果進行比較研究試驗，結果顯示，陽性符合率為99.20%，陰性符合率為89.71%，總符合率為 97.63%，Kappa值為 0.9121。95%置信區(qū)間為（0.8782，0.9461)。同時對749例NSCLC樣本，按照 TPS≥1%進行分析，陽性符合率為97.38%，陰性符合率為90.39%，總符合率為 93.59%，Kappa值為0.8718，95%置信區(qū)間為 （0.8368，0.9068)。除此之外，病理讀片由于不同個體判讀標準，導致存在一定誤差。因此，Dako基于上述比較研究試驗，對病理醫(yī)生進行培訓、 再培訓、環(huán)形比對試驗、比較研究試驗中部分樣本的不同病理醫(yī)生讀片數據共計四部門差異比較，進行分析總結，形成針對病理醫(yī)生讀片一致性分析報告。本次參與國內臨床試驗讀片的病理醫(yī)生均按統(tǒng)一方案接受了規(guī)范化培訓，使其能準確地對染色樣本進行評分。來自上述3家醫(yī)院的12名病理醫(yī)生經過培訓，對30個不同病例進行評分。其中，第1天——對20個NSCLC病例進行評分；第2天——對25個病例進行評分（10個新病例，15個第1天已經評分后，第2天再次評分)。結果表明病理醫(yī)生不論資歷深淺，觀察員間和觀察員內的評分結果具有良好的重現性 (≥85%的一致性)。由于最初的8名病理醫(yī)生，距離培訓時間超過了三個月，臨床試驗前經過再次培訓，以證明在培訓和開始研究之間的時間內，病理醫(yī)生保持了評分的熟練度。從最初測試組選出15個的不同樣本重新評分。無論經驗如何，8名病理醫(yī)生均證實了具備對PD-L1染色評估和準確評分的能力。對于1%和 50%臨界值，研究中心間和研究中心內評分的總體一 致率均為98.3%，這表明中國病理醫(yī)生之間的評分具有良好的重現性。使用來自3家醫(yī)院的19個不同NSCLC樣本，涵蓋PD-L1不同的TPS范圍。3家醫(yī)院均對切片設盲，按照產品說明書進行染色和讀片。所有3家醫(yī)院1%和50%臨界值的總體一致性分別為100%和 98.2%。數據表明研究中心間具有極好的重現性。4、比較研究試驗中不同病理醫(yī)生對同一樣本讀片一致性試驗過程中病理醫(yī)生遇到難以評分的樣本，由第二名病理醫(yī)生讀片。來源于3家醫(yī)院的125份樣本分別在各自醫(yī)院再次讀片，其中51例在TPS 1%附近(TPS 0-10%)，40例在TPS 50%附近(TPS 40-60%)。3家醫(yī)院共11名病理醫(yī)生對125例樣本讀片，每個樣本有2個病理醫(yī)生的讀片結果。數據基于最具挑戰(zhàn)性的樣本（臨界值附近的樣本）上分析得出，對于TPS 1%和TPS 50%臨界值，結果總體一致性分別為95.2%和 98.4%，證實了觀察員間重現性良好。據悉，此產品于2018年10月進入優(yōu)先審評，距離8月30日的正式p批準上市也近1年時間。對于進入綠色審評的創(chuàng)新產品尚且如此，不難看出，Dako 22C3 PD-L1試劑盒的批準過程里，依舊充滿了艱辛。但可喜的是，監(jiān)管層、各方專家和企業(yè)一起為之努力。2018年，可謂是中國伴隨診斷行業(yè)的元年，繼燃石首款NGS產品獲批后，諾禾致源、世和、艾德等相繼跟上。而2019年Dako 22C3 PD-L1試劑盒的正式獲批，讓伴隨診斷行業(yè)看到了新的希望，這僅僅是開始。最后，小編也期待著盡快聽到國產PD-L1試劑盒的好消息。
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