* 眾所周知我國是肝癌大國，世界上半數(shù)以上的肝癌都發(fā)生在我國。

* 我國的HCC 80%以上都是發(fā)生于乙型肝炎病毒感染背景下，多數(shù)經(jīng)歷肝炎、肝硬化過程，即俗稱的肝癌三部曲。

* 肝癌惡性程度很高，被譽為”癌中之王”。早期不易發(fā)現(xiàn)，如果不經(jīng)過合理治療中晚期患者存活時間不足半年，五年生存率只有12%。

* 《2018全國最新癌癥報告》統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，肝癌是我國男性發(fā)病率第3位惡性腫瘤，也是致死率第2位的惡性腫瘤。

* 病理診斷：肝占位穿刺或手術標本的病理活檢或/和細胞學檢查仍是診斷肝癌的金標準。

* 臨床診斷：結合患者肝炎或肝硬化病史，影像學檢查和血清AFP水平，在排除妊娠、胚胎來源腫瘤和活動性肝炎后可臨床診斷肝癌。

* 建議有乙肝病史以及慢性肝炎病史的患者，超過50歲以后每6個月進行一次肝癌的篩查，檢查內(nèi)容包括肝臟超聲及甲胎蛋白監(jiān)測。普及和開展肝癌的早診早篩是我國防控肝癌的最重要的策略之一。

* 肝癌診療治療手段很多，從手術切除到射頻消融到TACE到放療以及全身治療，是典型的多學科支撐下的綜合治療體系。全身治療包括化療（唯一證明有效的化療方案為FOLFOX4方案）以及靶向和免疫治療。

* 肝癌治療手段選擇主要依據(jù)體力評分（PS評分）、肝臟代償功能（Chid-Pugh分級）以及TNM分期。肝癌中特別要注意的是肝癌多發(fā)生于慢性肝病的基礎上，病灶中心是腫瘤組織，而病灶周圍是異常的肝組織，肝功能如果進入失代償期已不適合接受病因治療，因此保留良好的肝臟功能是患者接受有效治療的先決條件。

* 相比乳腺癌、非小細胞肺癌，HCC 發(fā)生發(fā)展分子機制更為復雜，涉及多條信號通路的改變。

* 肝癌的異質(zhì)性很強，這種異質(zhì)性不僅存在患者間，還存在于腫瘤不同部位和不同細胞間；

* 至今尚未發(fā)現(xiàn)強勢突變，驅(qū)動基因不明確，單靶點TKI選擇和療效有限。

隨著二代測序的發(fā)展，科學家揭示了HCC中存在的變異有20多種。肝癌中的突變主要集中在Wnt/β-catenin、p53細胞周期、Ras/Erk信號通路，以及與維持端粒酶穩(wěn)定和血管生成相關通路中。突變類型包括點突變、缺失、拷貝數(shù)擴增、表觀遺傳學的改變等，這種廣泛而非特異的基因變異使得HCC的精準醫(yī)療困難重重。目前能夠針對的靶點主要是VEGF通路，因此后面所列舉的肝癌靶向治療基本都是覆蓋VEGFR的多靶點TKI。

       肝癌治療史上第一個靶向藥物，穩(wěn)坐晚期肝癌一線治療頭把交椅長達10年，索拉非尼的出現(xiàn)改變了晚期肝癌患者的生存結局。

SHARP研究：索拉非尼用于治療晚期不可切除肝癌的全球，多中心，開放，隨機對照3期臨床研究：

* 中位OS：10.7個月 VS. 7.9個月，HR 0.69，P=0.00058，對比安慰劑總生存時間延長44%

* 中位TTP；5.5個月 VS.2.8個月，HR 0.58，P=0.000007，疾病進展時間延長73%

ORIENTAL研究（東方人群）

* 中位OS：6.5個月 VS. 4.2個月，HR 0.68，P=0.014，對比安慰劑總生存時間延長47%

* 中位TTP；2.8個月 VS.1.4個月，HR 0.57，P<0.001，疾病進展時間延長74%

2008-2012年一項前瞻性3期真實世界研究相比以上臨床研究數(shù)據(jù)有進一步提高，亞洲人群OS時間從6.5個月提高到10.7個月。

索拉非尼引起的常見不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手足綜合癥。但是索拉非尼治療后患者很快會面臨耐藥問題。十年前索拉非尼耐藥后則陷入無藥可用的尷尬境地。

       過去十年間經(jīng)歷了多個臨床試驗的失敗，直到2017年瑞格非尼的RESORCE研究取得成功，瑞格非尼的成功也標志著肝癌治療進入了索拉非尼后時代。

RESORCE研究：瑞格非尼用于治療索拉非尼治療進展后或不可耐受的肝癌患者，是全球，隨機，雙盲，開放標簽的3期臨床研究。

* 瑞格非尼在索拉非尼耐藥的患者中降低其37%的死亡風險，降低了54%的疾病進展和死亡風險。中位OS：10.6個月 VS. 7.8個月，HR 0.63，P<0.0001；中位PFS：3.1個月 VS. 1.5個月，HR 0.46，P<0.0001

* 探索性分析N-S序貫治療，即索拉非尼治療進展后10周內(nèi)開始瑞格非尼治療，可使患者的mOS達到26個月

* 不良反應主要有手足綜合癥、疲勞、高血壓等，但是與其他腫瘤中觀察到的一致，沒有出現(xiàn)新的安全問題。

* FDA已于2017年8月16日批準瑞格非尼用于肝癌的二線治療。

      2018年沉寂了十多年的肝癌一線治療再次取得突破，而侖伐替尼是迄今為止除索拉非尼外在肝癌治療中唯一取得成功的一線藥物。

REFLECT研究：是一項侖伐替尼頭對頭比較索拉非尼一線治療晚期肝癌的國際3期非劣效性的臨床研究。

* OS幾乎沒有差別，侖伐替尼對比索拉非尼13.6個月 VS. 12.3個月，HR：0.92， PFS為7.4個月VS. 3.7個月，HR：0.66，并且ORR、TTP都有較為明顯的延長，但是最終都沒有轉(zhuǎn)化為OS的獲益，可能與藥物的副作用以及后續(xù)治療方案的選擇有關系。

* 中國人群中侖伐替尼的療效更為顯著，OS為15個月VS. 10.2個月，HR：0.73，P=0.0262，

PFS為9.2個月 VS. 3.6個月，HR：0.55，P=0.0001。

* 侖伐替尼更適用于有乙肝病毒感染病史的患者。

* 侖伐替尼最主要的不良反應是高血壓，相比索拉非尼3-4級不良反應更多，但是仍在安全可控的范圍內(nèi)。

* 侖伐替尼在肝功能較差的患者中副作用更大，耐受性更差。ORR和DCR均與患者肝功能密切相關。因此在Child B級患者中侖伐替尼的選擇要更為謹慎。

* 侖伐替尼于2018年8月17日被FDA批準用于肝癌的一線治療。NCCN指南中推薦用于Child A級患者。

CELESTIAL研究：在全球19個國家超過100個臨床中心開展的隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床試驗，卡博替尼應用于至少接受過不超過兩種系統(tǒng)治療的晚期肝癌患者。

* OS為10.2個月 VS.8.0個月，HR：0.76，P=0.0049，PFS為5.2個月 VS. 1.9個月，HR：0.44，P<0.0001。

* 卡博替尼的不良反應最常見的是手足綜合癥、高血壓、乏力等。有62%需要調(diào)整劑量，手足綜合癥、腹瀉和乏力；16%因不良反應停藥。

* 卡博替尼為晚期肝癌二線治療提供一個新的選擇，F(xiàn)DA于2019年1月14日批準卡博替尼用于肝癌的二線治療。

REACH研究：雷莫盧單抗對比安慰劑二線治療療效未達到預期結果。但是在分層分析中Child A級的患者在AFP≥400ng/ml的人群中使用雷莫蘆單抗明顯延長了患者的OS，有統(tǒng)計學差異?；赗EACH研究的分層分析結果，設計了REACH2研究。

REACH2研究：雷莫盧單抗二線治療基線AFP≥400ng/ml人群的國際，雙盲，多中心3期臨床研究。

* OS為8.1個月 VS. 5.0個月，HR：0.71，P=0.0199；PFS為2.8個月 VS.1.5個月，HR：0.452，P<0.0001

* 在女性、亞洲非日本人群、HCV感染者中使用獲益較小

* FDA已于2019年5月13日批準雷莫盧單抗用于AFP≥400ng/ml人群的二線治療，這也是目前肝癌中首個以生物標志物驅(qū)動的治療。

腫瘤具有十大特征，而免疫治療主要就是基于腫瘤細胞存在免疫逃逸而設計的。

肝臟的免疫特點：

* 肝臟本身的“天生缺陷”，作為人體清除病原體，調(diào)節(jié)免疫的主要器官之一，肝臟天生就處于一種免疫抑制狀態(tài)。

* 肝臟多發(fā)生于慢性炎癥背景下，慢性炎癥導致肝臟中有高密度T細胞浸潤。

* 肝癌表面存在特異性抗原，因此被認為具有“免疫原性”。

因此免疫治療也在肝癌中也被寄予厚望。

Checkmate040研究隊列1/2：Nivolumab單藥用于晚期肝癌治療的I/II期研究，這項研究也是首次公布了攜帶肝炎病毒患者的免疫治療數(shù)據(jù)，因此被認為是肝癌免疫治療上的里程碑。

* I期劑量爬坡實驗未達到最大耐受量，可以說Nivolumab的安全性較好。

* II期實驗ORR為20%，中位持續(xù)時間為9.9個月，疾病控制率達64%，9個月生存率為74%。

* 索拉菲尼未治的中位OS為28.6個月，而索拉非尼經(jīng)治患者OS為15個月左右。

* 亞洲人群與全球人群對免疫治療的反應率無差別

* 不同病因?qū)W背景及PD-L1表達也與腫瘤緩解無關。

* 基于Chckmate040研究，F(xiàn)DA批準Nivolumab用于肝癌二線治療，這也是肝癌中獲批的第一個免疫抑制劑。

Keynote224研究：Keytuda用于晚期肝癌二線治療單組、多中心的2期臨床研究。

* 索拉非尼進展后使用Pembrolizumab的PFS為4.9個月，總存期12.9個月，ORR為16.3%，疾病控制率61.5%。

* 起效時間基本在12周即3個月內(nèi)

* 研究中嘗試探索K藥療效預測的生物標志物，CPS與ORR/PFS有顯著相關性，而TPS不相關，但是納入的例數(shù)較少，且為回顧性研究。

* FDA已經(jīng)批準K藥用于索拉菲尼治療后HCC患者的二線治療。

遺憾的是，免疫單藥的3期臨床試驗均失敗！

* Checkmate459研究：Nivolumab對比索拉非尼一線治療晚期HCC的3期研究

* Keynote240研究：Pembrolizumab對比安慰劑二線治療晚期肝癌的3期臨床研究

雖然都顯示出了生存期的延長，但是沒有統(tǒng)計學差異，未達到預期終點。因此免疫單藥的使用仍是有限的。

免疫聯(lián)合治療是方向

免疫應答是個多步驟、多細胞、多因子參與的過程，而免疫抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑）是在效應階段解除腫瘤的防衛(wèi)機制，最終殺滅腫瘤細胞。因此聯(lián)合之前的任意一個環(huán)節(jié)可能都會增加免疫治療的療效。在其他瘤種中免疫聯(lián)合治療都相繼取得了突破性的進展，主要聯(lián)合策略包括：

* 免疫聯(lián)合免疫（CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑）

* 放化療聯(lián)合免疫

* 靶向藥物聯(lián)合免疫

* 抗血管生成藥物聯(lián)合免疫

* 溶瘤病毒局部注射聯(lián)合免疫

下面來看看幾種免疫聯(lián)合治療在肝癌中的表現(xiàn)

Checkmate040研究隊列4：納入索拉非尼治療進展后的患者，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab按不同治療劑量分為3組，直至出現(xiàn)不可耐受不良反應或疾病進展為止。

* 結果顯示3組都在多例有治療應答的患者中觀察到深度緩解。其中，在疾病進展（PD）患者中，A組患者的腫瘤相對增長幅度最小。

* A組患者的中位總生存期（mOS）最長，達到22.8個月，30個月總生存率為44%，相比于O藥單藥15.6個月的OS，O+Y聯(lián)用有更好的效果。

* A組、B組和C組的ORR、DCR和mDoR相似，都獲得了30%以上的高客觀緩解率；DCR分別為54%、43%和49%。

* 無論腫瘤組織的PD-L1表達水平如何都有顯著療效。在基線PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者中，均觀察到ORR和mOS獲益。

* 雙免疫聯(lián)合不良反應在可控范圍，而其中A組不良反應發(fā)生率最高。

GO30140研究（NCT02715531）：Atezoluzumab聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期不可切除肝癌的一線治療的Ib期臨床研究。

* 研究者委員會評估的ORR分別為32%，PFS分別為14.9個月，是當前批準的一線標準靶向治療藥物的2倍多。

* 基于此研究，F(xiàn)DA授予了T藥聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療HCC的突破性療法認證。

* 目前T藥聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療III期IMbrave150研究正在進行當中。

卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的II期臨床試驗，納入未接受過系統(tǒng)治療的晚期HCC和BTC患者，給予卡瑞利珠單抗（3 mg/kg，靜滴），聯(lián)合經(jīng)典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）或GEMOX方案（吉他西濱+奧沙利鉑）治療。結果顯示，在34例可評估的HCC患者中，確認的ORR為26.5%，DCR為79.4%。

KEYNOTE524研究：Pembrolizumab聯(lián)合侖伐替尼用于晚期一線治療的Ib期單臂臨床研究。

研究者和獨立評估委員會評估的ORR分別為36.7%和50%，DCR分別為96.7%和93.3%。中位PFS為9.7個月，6個月生存率和12個月生存率分別為83.3%和59.8%。目前K藥聯(lián)合樂伐替尼一線治療HCC的臨床III期試驗正在進行中。

侖伐替尼聯(lián)合K藥兩個明星藥物的強強聯(lián)合已經(jīng)不止一次給我們帶來驚喜，兩者間療效的疊加可能與其內(nèi)在的分子機制有關：

* 抑制TAM以及Treg細胞釋放免疫抑制因子TGF-β/IL-10

* 促進免疫激活因子釋放

* 促進血管正?；辜せ畹腡細胞更容易進入局部組織

* 促進腫瘤抗原的釋放，同時能夠保留抗原的完整性，使“冷腫瘤”變熱

       目前肝癌獲批的免疫治療藥物僅有兩個免疫單藥，并且臨床證據(jù)均較弱，僅有I/II期的臨床數(shù)據(jù)，III期臨床試驗尚未取得成功，大規(guī)模的3期試驗仍在開展當中。

HCC惡性程度較高，預后差，治療難，屬于難治性腫瘤范疇。由于缺乏理想的治療靶點，肝癌被認為在精準醫(yī)療時代發(fā)展速度較慢的瘤種之一。但是近三年來，肝癌治療的發(fā)展超越了過去三十年的總和。尤其在內(nèi)科治療方面，靶向藥物在肝癌一二線治療中佳報頻傳，而免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)和應用，為肝癌傳統(tǒng)治療拓寬了邊界，顯示出了強勁的發(fā)展勢頭。但目前肝癌的治療仍未發(fā)展出自己的特色，治療的選擇上可以說是“萬精油”式的套用，缺乏個體化用藥指導。NGS的必要性在肝癌治療中尚存在爭議，雖然少部分患者可以通過“籃子試驗”進入創(chuàng)新臨床試驗獲益，但是對于大部分患者來說，NGS能為其提供的信息量較少，三大免疫biomarker都沒有很好的指導意義。因此肝癌要達到精準治療目標道阻且長！如何選擇聯(lián)合治療策略，什么時機開始使用免疫治療，如何篩選療效預測分子都是未來急需解決的問題。但是我們有理由相信，免疫治療將成為肝癌治療主流趨勢，尤其是免疫聯(lián)合治療將為肝癌患者提供更多的治療選擇，使更多的臨床患者獲益。