在中國，約 50% 的晚期肺癌患者攜帶 EGFR 敏感突變。目前 EGFR 靶向治療的領(lǐng)域處于群雄爭霸的階段，三代靶向藥你爭我搶的同時，也存在著一代聯(lián)合化療及一代聯(lián)合血管靶向等治療策略。
但不管一線用藥是哪一種，疾病進展都難以避免。目前臨床上，一代藥單獨應(yīng)用仍然是最為常見的治療策略，但中位約 10.0 個月的 PFS 后，多數(shù)患者因耐藥而導(dǎo)致治療失敗。那么，患者發(fā)生一代 EGFR-TKIs 耐藥后，后面該如何處理？本文為您全面盤點。當患者出現(xiàn)耐藥，臨床醫(yī)生進行方案擬定之前，判斷患者疾病的進展是否足夠啟動后線治療策略。臨床上，EGFR TKI 進展可分為局部進展、緩慢進展和快速進展三種類型。部分患者會出現(xiàn)無癥狀的緩慢進展，這部分患者一般狀況良好，無新發(fā)病灶，進展主要表現(xiàn)為原發(fā)病灶的緩慢增大1。既往研究發(fā)現(xiàn)，這部分患者在疾病進展后繼續(xù) TKI 類治療或在患者可以耐受的情況下進行 TKI 類藥物的加量治療，可以給患者帶來生存獲益并延遲后線治療開始的時間。部分患者表現(xiàn)為原發(fā)病灶控制良好的局部進展，但出現(xiàn)新發(fā)的寡病灶，對于這部分患者，繼續(xù)原方案治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療 (尤其是放療)，可以給患者帶來額外約 6.0 個月的獲益2。對于快速進展型的患者，首先檢測 T790M 突變狀態(tài)，如 T790M 突變陰性者推薦含鉑雙藥化療；T790M 突變陽性，推薦奧西替尼或含鉑雙藥化療。其中，需要特別注意患者出現(xiàn)顱腦的寡進展，治療策略更為重要。因為一代 EGFR-TKIs 往往通過血腦屏障的作用較差，顱腦進展有可能是腦脊液中藥物濃度不足導(dǎo)致，腫瘤細胞本身并不存在相應(yīng)的耐藥機制，而放療可以打開血腦屏障，使更多的藥物進入顱腦，從而更好的控制病灶，且放療本身對腫瘤細胞具有較大的殺傷作用。目前，一代 EGFR-TKI 的耐藥機制已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾十種3，總體來講可分為以下幾類： - EGFR 二次突變及結(jié)構(gòu)的改變 (如 T790M 突變)；
- 旁路替代途徑出現(xiàn) (如 MET 擴增)；
- EGFR 下游通路再激活 (如 PTEN 基因缺失)；
- 調(diào)節(jié)細胞凋亡的通路受阻 (如 BIM 的多態(tài)性缺失)；
- 組織病理類型的改變 (如小細胞轉(zhuǎn)化)；
T790M 突變是最常見的耐藥機制，約占一代 EGFR-TKIs 耐藥譜的半數(shù)。AURA3 研究提示，針對這部分患者，二線應(yīng)用奧西替尼單藥可以獲得 10.1 個月的 PFS，遠遠優(yōu)于化療的 4.4 個月，因此奧西替尼是這部分患者二線的標準治療手段4。而針對 MET 高水平擴增的患者，克唑替尼是可以選擇的治療手段。小細胞肺癌轉(zhuǎn)化是一代 EGFR-TKIs 較為少見的耐藥機制，對于這部分患者，應(yīng)用原發(fā)性 SCLC 的經(jīng)典方案——依托泊苷聯(lián)合卡鉑治療，可以給患者帶來獲益，但其 PFS 僅有 3.4 個月5，盡管絕大多數(shù)的患者仍然繼續(xù)攜帶原來的 EGFR 基因突變。但既往個案報道發(fā)現(xiàn)，EC 方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合 TKI 未能給患者帶來獲益，且是否繼續(xù)攜帶 EGFR 突變也并不會顯著影響患者預(yù)后6 (9.0 個月 vs 10.0 個月)。因此，從既往的數(shù)據(jù)來看，發(fā)生小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的患者，轉(zhuǎn)化后的自然病程和原發(fā)性小細胞肺癌基本相似。由于除了 T790M 突變外，一代 EGFR-TKIs 的耐藥機制較為分散，沒有第二個優(yōu)勢性耐藥機制，因此當前即使發(fā)現(xiàn)其他耐藥機制，由于缺乏針對性的靶向治療藥物，因此多數(shù)患者不得不回歸傳統(tǒng)的細胞毒藥物治療。今年 ASCO 年會上，幾款抗體偶聯(lián)藥物的出現(xiàn)為這部分患者的治療提供了新的轉(zhuǎn)機。如針對EGFR 和 MET 的雙抗體藥物 JNJ-372、針對 HER3 的抗體偶聯(lián)藥物 U3-1402 等 7,8。在 JNJ-372 的研究中，研究者納入了 116 例患者，包括攜帶 20 外顯子插入和三代 TKI 耐藥的患者，總體 ORR 達到 28%，這是十分鼓舞人心的數(shù)據(jù)。而在 U3-1402 的研究中，納入分析的 13 例患者，12 例出現(xiàn)瘤體的縮小。盡管這只是初步的探索性研究，但提供了新的治療思路和更多的潛在治療選擇。三代 EGFR 靶向藥都逐漸納入醫(yī)保，通過使用合理的靶向藥治療順序，要把對抗 EGFR 突變的牌打好，能將 EGFR 突變患者靶向藥的治療時間最大化，從而讓患者得到持續(xù)臨床獲益，讓 EGFR 靶向藥這張牌成為制勝王牌。去年，11 月 ESMO-ASIA 會議上 GioTag 的結(jié)果提示，先用第二代、耐藥后根據(jù) T790M 突變再用第三代的治療順序可讓肺癌患者獲得更長生存時間。一代 EGFR-TKIs 耐藥后的情況多種多樣，沒有一種治療方案適合所有患者。根據(jù)患者病情特點及分子病理學(xué)特點，結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)制定的治療方案，才是腫瘤「個體化」治療的精髓。作者：醫(yī)者仁心 | 責(zé)任編輯：研小茜
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