β-淀粉樣蛋白斑塊是阿爾茨海默病患者大腦中形成的蛋白質(zhì)聚集體，會(huì)破壞許多腦功能，并可以殺死神經(jīng)元。它們還可以破壞血腦屏障（防止血液中的有害分子進(jìn)入大腦的致密屏障）。

麻省理工學(xué)院（MIT）的工程師現(xiàn)在開(kāi)發(fā)了一種組織模型，模仿β-淀粉樣蛋白對(duì)血腦屏障的影響，并用它來(lái)證明這種損傷可以導(dǎo)致凝血酶等分子（通常在血液中）進(jìn)入大腦并對(duì)神經(jīng)元造成額外的傷害。

“我們能夠在這個(gè)模型中清楚地表明阿爾茨海默病細(xì)胞分泌的β-淀粉樣蛋白實(shí)際上可以削弱屏障功能，一旦屏障受損，就會(huì)分泌到腦組織中，這些因素會(huì)對(duì)神經(jīng)元健康產(chǎn)生不利影響，”麻省理工學(xué)院機(jī)械與生物工程系Cecil和Ida Green、Roger Kamm教授說(shuō)。

研究人員還利用組織模型顯示，恢復(fù)血腦屏障的藥物可以減緩阿爾茨海默病神經(jīng)元的細(xì)胞死亡。

哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）和麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital，MGH）神經(jīng)學(xué)教授Kamm和Rudolph Tanzi是該研究的高級(jí)作者，該研究出現(xiàn)在8月12日出版的Advanced Science雜志上。麻省理工學(xué)院博士后Yoojin Shin是該論文的第一作者。

屏障擊穿

構(gòu)成血腦屏障的血管細(xì)胞具有許多特殊的蛋白質(zhì)，可幫助它們形成緊密連接 - 細(xì)胞結(jié)構(gòu)充當(dāng)細(xì)胞之間的強(qiáng)密封。

阿爾茨海默病患者經(jīng)常受到β-淀粉樣蛋白引起的腦血管損傷，這種效應(yīng)稱為腦淀粉樣血管?。–AA）。據(jù)信這種損傷使有害分子更容易進(jìn)入大腦。Kamm決定通過(guò)在微流控芯片上模擬腦和血管組織來(lái)研究這種現(xiàn)象及其在阿爾茨海默病中的作用。

“我們從一開(kāi)始就試圖做的是生成一個(gè)模型，我們可以用來(lái)了解阿爾茨海默病神經(jīng)元和腦血管系統(tǒng)之間的相互作用，”Kamm說(shuō)?！拌b于在開(kāi)發(fā)有效對(duì)抗阿爾茨海默病的治療方法方面取得的成功很少，過(guò)去幾年來(lái)CAA的關(guān)注度越來(lái)越高?！?/p>

他的實(shí)驗(yàn)室?guī)啄昵伴_(kāi)始研究這個(gè)項(xiàng)目，還有麻省總醫(yī)院（MGH）的研究人員，他們?cè)O(shè)計(jì)了神經(jīng)元來(lái)產(chǎn)生大量的β-淀粉樣蛋白，就像阿爾茨海默病患者的腦細(xì)胞一樣。

在Shin的帶領(lǐng)下，研究人員設(shè)計(jì)了一種在微流體通道中生長(zhǎng)這些細(xì)胞的方法，在這種通道中它們可以產(chǎn)生和分泌β-淀粉樣蛋白。在同一芯片上，在平行通道中，研究人員培養(yǎng)了腦內(nèi)皮細(xì)胞，這是形成血腦屏障的細(xì)胞。當(dāng)每種組織類型發(fā)展時(shí)，空的通道將兩個(gè)通道分開(kāi)。

細(xì)胞生長(zhǎng)10天后，研究人員將膠原蛋白添加到分離兩種組織類型的中央通道，使分子從一個(gè)通道擴(kuò)散到另一個(gè)通道。他們發(fā)現(xiàn)，在三到六天內(nèi)，神經(jīng)元分泌的β-淀粉樣蛋白開(kāi)始在內(nèi)皮組織中積聚，導(dǎo)致細(xì)胞變得易滲漏。這些細(xì)胞還表現(xiàn)出形成緊密連接的蛋白質(zhì)的減少，以及分解通常包圍和支持血管的細(xì)胞外基質(zhì)的酶的增加。

由于血腦屏障的這種破壞，凝血酶能夠從血液進(jìn)入神經(jīng)元。過(guò)量的凝血酶會(huì)損害神經(jīng)元并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

“我們能夠證明細(xì)胞類型之間的這種雙向信號(hào)，并確實(shí)固化了以前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中見(jiàn)過(guò)的東西，但是在模型系統(tǒng)中復(fù)制它們，我們可以用更詳細(xì)和更逼真的方式控制它們?！盞amm說(shuō)。

堵住漏點(diǎn)

研究人員隨后決定測(cè)試兩種藥物，這些藥物之前已被證明可以在更簡(jiǎn)單的內(nèi)皮組織模型中鞏固血腦屏障。這兩種藥物均經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療其他疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)其中一種藥物依托度酸（etodolac）效果非常好，而另一種藥物倍氯米松（beclomethasone）對(duì)其組織模型的滲漏幾乎沒(méi)有影響。

在用依托度酸（etodolac）治療的組織中，血腦屏障變得更緊，神經(jīng)元的存活率得到改善。麻省理工學(xué)院（MIT）和MGH團(tuán)隊(duì)正在與藥物研發(fā)聯(lián)盟合作，尋找可能能夠恢復(fù)阿爾茨海默病患者血腦屏障的其他藥物。

“我們開(kāi)始使用這個(gè)平臺(tái)來(lái)篩選那些來(lái)自非常簡(jiǎn)單的單細(xì)胞篩選的藥物，我們現(xiàn)在需要在更復(fù)雜的系統(tǒng)中進(jìn)行驗(yàn)證，”Kamm說(shuō)，“這種方法可以提供一種新的阿爾茨海默病治療方法，特別是考慮到很少有治療方法被證明是有效的?！?/p>