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腸道作為人體巨大的細(xì)菌庫,其微生態(tài)系統(tǒng)復(fù)雜多變。寄居在人體腸道內(nèi)數(shù)以萬億的腸道菌群，目前廣泛認(rèn)為其組成和代謝能力有助于調(diào)節(jié)宿主的代謝功能，促進(jìn)免疫系統(tǒng)的發(fā)育與成熟，并能影響宿主的生理、病理變化，調(diào)控疾病的發(fā)生、發(fā)展等。通過肝腸軸，腸道和肝臟不僅在解剖和功能上二密切相連,兩者的免疫也息息相關(guān)。  近年來，腸道微生態(tài)與肝病免疫關(guān)聯(lián)的研究也越來越受到重視。腸道微生態(tài)與肝臟疾病的免疫往往互為因果，腸道微生態(tài)失衡，通過病原體相關(guān)分子模式和損傷分子模式導(dǎo)致肝臟免疫激活從而肝病發(fā)生與進(jìn)展；反之，肝臟疾病免疫反應(yīng)也破壞腸道微生態(tài)。深入研究腸道微生態(tài)與肝臟疾病免疫的關(guān)系，能為通過腸道微生態(tài)的調(diào)控對(duì)肝臟疾病免疫影響提供新的治療思路與方向。 同時(shí)，由于腸道微生物龐大的多樣性，又容易受到宿主遺傳、飲食、環(huán)境等因素的影響，所以，不同宿主和不同疾病在菌群組成上的動(dòng)態(tài)變化差異巨大。腸道微生態(tài)包括腸道菌群通過復(fù)雜的集體代謝活動(dòng)并與宿主相互作用，影響宿主的生理、病理變化和疾病易感性。  目前肝硬化一肝癌癌前病變的惡性轉(zhuǎn)變的機(jī)制尚不完全清楚，公認(rèn)的機(jī)制主要包括以下3個(gè)方面：(1)肝癌癌前病變細(xì)胞的產(chǎn)生是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的始動(dòng)因素(種子)；(2)炎癥纖維化微環(huán)境是肝癌形成的促進(jìn)因素(土壤)；(3)肝癌癌前病變細(xì)胞與炎癥纖維化微環(huán)的相互作用則加速了肝癌的最終形成。 在肝硬化階段，肝細(xì)胞大量受損，為了促進(jìn)肝臟的修復(fù)，肝細(xì)胞通過有絲分裂加速增殖，細(xì)胞更新周期加快，而在病毒感染、有毒物質(zhì)(如酒精、黃曲霉毒素、細(xì)菌LPS等)因素刺激下，處于有絲分裂期的肝細(xì)胞易發(fā)生DNA突變，而異常的肝細(xì)胞再生干擾了DNA損傷的修復(fù)，導(dǎo)致DNA突變傳給子代細(xì)胞，并在子代細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)。 肝細(xì)胞基因變異的蓄積，促使肝細(xì)胞或干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肝癌癌前病變細(xì)胞。腸道中革蘭氏陰性菌產(chǎn)生大量LPS，其在內(nèi)毒素結(jié)合蛋白(LBP)的參與下，與巨噬細(xì)胞膜CDl4受體結(jié)合，繼之，協(xié)同蛋白MD-2輔助，激活下游相應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，肝癌癌前病變細(xì)胞產(chǎn)生的過程就與被激活的信號(hào)通路相關(guān)。  臨床中也發(fā)現(xiàn)肝纖維化和肝硬化患者的腸道細(xì)菌組成也異于常人。有報(bào)道采用16SrRNA V3區(qū)焦磷酸測(cè)序和實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)肝纖維化患者腸道中擬桿菌門減少而變形桿菌和梭桿菌顯著增加，且隨著毒性代謝產(chǎn)物及LPS釋放的增多，肝纖維化的程度也隨之加重。 同時(shí)，LPS也通過相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，致使大量炎性因子釋放并能不斷刺激活化肝星狀細(xì)胞（HSC），產(chǎn)生大量纖維膠質(zhì)，加重炎癥纖維化的發(fā)生、發(fā)展。HSC活化是炎癥纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，腸道微生態(tài)失衡導(dǎo)致的LPS大量釋放是促使HSC活化的重要原因之一。  所以，肝癌癌前病變的發(fā)生與腸道微生態(tài)失衡關(guān)系密切。探討腸道微生態(tài)與肝硬化-肝癌癌前病變這一惡性轉(zhuǎn)變之間的相互作用關(guān)系,將有助于深入了解肝癌的發(fā)生機(jī)制，并通過某些信號(hào)通路的改變阻止甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化向肝癌的進(jìn)展，所以，通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成、阻止細(xì)菌易位和阻斷相關(guān)信號(hào)通路等，可能能夠阻止或延緩肝癌癌前病變的形成和惡性轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防和干預(yù)肝癌發(fā)生提供新的思路和治療靶點(diǎn)。 |
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