根據(jù)單臂II期試驗(yàn)的研究結(jié)果，使用自體腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL，LN-144）治療在多種預(yù)治療的晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中引起高達(dá)38％的總反應(yīng)率（ORR）！這個(gè)數(shù)據(jù)給那些臨床中經(jīng)過各種治療都無效，甚至進(jìn)展的非常晚期并且沒有其他治療手段的患者帶來了新的希望（NCT02360579）。

我們知道，PD-1抑制劑的出現(xiàn)已經(jīng)徹底改變了黑素瘤患者的治療，并且還擴(kuò)展到其他實(shí)體腫瘤，但問題是PD-1的有效率只有40%，當(dāng)與伊匹單抗（ipilimumab）聯(lián)合使用時(shí)，有效率可能達(dá)到60%， 但是對(duì)40％至60％的患者仍然是無效的。

新型免疫療法為晚期黑色素瘤患者帶來春天！

C-144-01是一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，招募已被診斷患有IIIc期或IV期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的患者。患者必須接受至少一次全身治療，其中接受過PD-1抑制劑治療的患者66名，CTLA-4抑制劑的 80人，BRAF / MEK抑制劑組合的23人。

該臨床試驗(yàn)旨在確定TIL治療療法LN-144是否安全有效地治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（幫助患者延長(zhǎng)壽命和/或減緩癌癥進(jìn)展）。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

在最新報(bào)道的66例接受過PD-1治療晚期黑色素瘤患者的試驗(yàn)中，結(jié)果顯示：

疾病控制率（DCR）高達(dá)80％；

客觀緩解率達(dá)到38%，包括2例（3％）完全緩解，23例部分緩解（35％）和28例（42％）病情穩(wěn)定；

中位隨訪時(shí)間為8.8個(gè)月，未達(dá)到中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。

更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應(yīng)，這說明對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。

對(duì)于PD-1治療后進(jìn)展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。

LN-144療法帶來的持久緩解！

一位晚期黑色素瘤患者腫瘤在治療前出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移，在接受TILs療法后一個(gè)月病灶明顯縮小，治療6個(gè)月達(dá)到完全緩解，治療兩年后仍然處于完全緩解狀態(tài)，并且體內(nèi)持續(xù)存在腫瘤反應(yīng)性CD8 + T細(xì)胞。

LN-144究竟是一種什么療法？

說到LN-144大家可能都比較陌生，但是對(duì)免疫療法關(guān)注的病友應(yīng)該都聽說過大名鼎鼎的自體腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法。

在癌癥的早期階段，免疫系統(tǒng)試圖通過動(dòng)員淋巴細(xì)胞的特殊免疫細(xì)胞來攻擊腫瘤。淋巴細(xì)胞具有識(shí)別和攻擊腫瘤流量的能力，并深入腫瘤。這些細(xì)胞被稱為腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL），是由免疫界泰斗Rosenberg及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的。

而LN-144就是由Iovance公司研發(fā)的基于自體腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的專門針對(duì)黑色素瘤的免疫療法，這是一種基于T細(xì)胞的過繼性細(xì)胞療法（ACT）。此外過繼性細(xì)胞療法還有大家知道的用T細(xì)胞受體（TCR）或基因工程改造表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的自體T細(xì)胞，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以誘導(dǎo)自身免疫的抗腫瘤作用。

Iovance的創(chuàng)新細(xì)胞療法是基于患者自身的TIL。這些TIL在癌癥發(fā)生時(shí)會(huì)遷移到腫瘤處并且對(duì)腫瘤發(fā)起攻擊。然而，通常患者體內(nèi)的TIL數(shù)目不足以消滅腫瘤，而且腫瘤微環(huán)境會(huì)抑制TIL的功能。Iovance的T細(xì)胞癌癥免疫療法從患者體內(nèi)獲取腫瘤組織并且提取TIL，然后在體外使用IL-2細(xì)胞因子刺激TIL的擴(kuò)增。這一體外刺激手段不但增加了TIL的數(shù)量，而且激活TIL的抗腫瘤能力。然后這些TIL被注回患者體內(nèi)，更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。

▲LN-145 TIL療法機(jī)理（圖片來源：Iovance Biotherapeutics公司官網(wǎng)）

TILs療法的研發(fā)歷程

1986年的體外研究表明，從手術(shù)切除的惡性黑色素瘤中獲得的人源TILs含有能夠特異性識(shí)別自體腫瘤的T淋巴細(xì)胞，當(dāng)存在大量的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞時(shí)，表明機(jī)體啟動(dòng)了對(duì)抗腫瘤的免疫反應(yīng)。

這些研究使得Rosenberg1988年首次證明使用自體TILs的過繼性T細(xì)胞療法可以介導(dǎo)轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者的腫瘤客觀消退。

研究表明，浸潤(rùn)腫瘤的免疫細(xì)胞數(shù)量與患者的生存機(jī)會(huì)成正比。黑色素瘤是具有相對(duì)高的突變負(fù)荷的癌癥之一，腫瘤被這些免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

Rosenberg認(rèn)為，癌細(xì)胞入侵時(shí)，自身的免疫系統(tǒng)會(huì)試圖打敗體內(nèi)蔓延的腫瘤。

過去三十年間，他和他的團(tuán)隊(duì)一直在致力做一件事情：如何發(fā)現(xiàn)并放大“打敗”工作做得最好的那部分免疫系統(tǒng)細(xì)胞。這就是TIL--瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞.

TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)指腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞。在手術(shù)切除的腫瘤組織中，大部分是腫瘤細(xì)胞，也有少部分淋巴細(xì)胞。這些淋巴細(xì)胞中有部分是針對(duì)腫瘤特異性突變抗原的T細(xì)胞，是深入到敵軍內(nèi)部打擊能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，但是由于一些原因(比如腫瘤微環(huán)境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。但是，科學(xué)家通過一些體外培養(yǎng)方法把這些腫瘤組織中的某類型的淋巴細(xì)胞富集起來，再回輸給患者，就能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，而且聯(lián)合PD-1效果會(huì)更好。

目前，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所NCI在這方面已經(jīng)取得了非常大的成功，并且已在其他主要癌癥中心實(shí)施治療，例如Moffitt癌癥中心。

TILs療法的治療流程

TIL和老一代細(xì)胞免疫療法，比如CIK，有兩個(gè)非常重要的區(qū)別：

1. 免疫細(xì)胞來源不同，TIL的免疫細(xì)胞來自于腫瘤組織，而CIK來自血液。
2. 新一代TIL療法增加了定向篩選過程，確保只擴(kuò)增識(shí)別腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞。

1. 新鮮腫瘤組織通過手術(shù)從患者體內(nèi)分離。
2. 腫瘤樣本被運(yùn)送到GMP設(shè)施，在那里TIL被分離并繁殖，在三周內(nèi)產(chǎn)生數(shù)十億TIL。
3. 患者開始一周的預(yù)處理治療以準(zhǔn)備接受TIL.TIL產(chǎn)品作為一次性療法施用，
4. 患者在TIL輸注后立即接受多達(dá)6劑白細(xì)胞介素2（IL-2），來支持患者體內(nèi)TIL的生長(zhǎng)和激活。

研究團(tuán)隊(duì)首先會(huì)確定患者病例中特定的突變，之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準(zhǔn)這些突變的T細(xì)胞，最后提取出專門患者腫瘤中細(xì)胞突變的T細(xì)胞。

這些免疫細(xì)胞經(jīng)過體外培養(yǎng)后，重新注入到患者體內(nèi)。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合使用了免疫增強(qiáng)藥物白細(xì)胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點(diǎn)阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。