臨床信息：患者，男性，67歲；身腓骨肌萎縮癥？患者母親兩個(gè)弟弟都有走路不穩(wěn)、剪刀腳病史。

檢測(cè)內(nèi)容：醫(yī)學(xué)外顯子測(cè)序。

采用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)4503個(gè)常見遺傳疾病相關(guān)基因進(jìn)行全外顯子區(qū)域測(cè)序，檢測(cè)范圍包括基因編碼區(qū)單核苷酸位點(diǎn)變異（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）。

檢出1個(gè)匹配受檢者臨床表型的疑似致病的基因變異：SPAST基因c.A1216G:p.I406V雜合變異。

變異基因解讀：

注：“.”：無(wú)注釋；蛋白預(yù)測(cè)：Revel評(píng)分>0.5提示可能有害；人群頻率：gnomAD_exome_EAS。

OMIM表型簡(jiǎn)介：

主要臨床表現(xiàn)：

眼球震顫（罕見）；尿急，尿失禁，括約肌障礙；下背痛；下肢痙攣，下肢無(wú)力，痙攣性步態(tài)，反射亢進(jìn)，錐體征，外側(cè)皮質(zhì)脊髓束退化，認(rèn)知減退，記憶障礙，語(yǔ)言表達(dá)缺陷，精神發(fā)育遲滯（罕見），癡呆（罕見），橋小腦角蛛網(wǎng)膜囊腫（1例報(bào)道）；下肢振動(dòng)感減少；激動(dòng)，攻擊，冷漠，抑郁；其他：發(fā)病年齡可變（嬰兒期至63歲），發(fā)病隱匿，進(jìn)展性疾病，表型高度可變，遺傳早現(xiàn)，遺傳異質(zhì)性。

GeneReviews: https://www.ncbi.nlm./books/NBK1160/。

變異位點(diǎn)一代驗(yàn)證

先證者：

結(jié)果顯示該位點(diǎn)為雜合變異（SPAST:NM_014946:exon9:c.A1216G:p.I406V）

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一、遺傳性痙攣性截癱

遺傳性痙攣性截癱（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一組以漸進(jìn)性雙下肢痙攣性截癱、步態(tài)異常為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性病。本組疾病具有明顯的臨床和遺傳異質(zhì)性。臨床表型分為單純型和復(fù)雜型兩大類，遺傳方式分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖遺傳。單純型HSP神經(jīng)系統(tǒng)受累較為集中，以緩慢進(jìn)行性雙下肢痙攣性癱瘓為主要表現(xiàn)，可合并高張力性排尿障礙和輕度深感覺障礙。復(fù)雜型HSP則在此基礎(chǔ)上合并其他神經(jīng)系統(tǒng)損害，如共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙、癲癇、錐體外系受累、周圍神經(jīng)病等。目前已發(fā)現(xiàn)HSP的致病基因超過70種，還有部分類型已經(jīng)在染色體初步定位，但尚未明確具體致病基因。

遺傳性痙攣性截癱主要類型與相應(yīng)致病基因：

復(fù)雜型HSP異質(zhì)性強(qiáng)，疾病表型與肌萎縮側(cè)索硬化、共濟(jì)失調(diào)、腦白質(zhì)病變、周圍神經(jīng)病存在重疊，在分類有一定爭(zhēng)議，診治方法也差異較大。單純型HSP是遺傳性痙攣性截癱的經(jīng)典類型，存在更多共性。下面以常見的單純型HSP4型（或SPG4）為代表，介紹相關(guān)診療常規(guī)。

二、病因和流行病學(xué)

1. 遺傳性痙攣性截癱4型（HSP4）是由于SPAST基因缺陷所致的單純型遺傳性痙攣性截癱。HSP4是最常見的常染色體顯性HSP（autosomal dominant HSP，AD-HSP），占所有AD-HSP的40％～45％。

2. HSP總體患病率約在2/100 000～6/100000。愛爾蘭的流行病學(xué)研究顯示，單純型AD-HSP患病率為1.27/100000。

三、臨床表現(xiàn)

HSP4型通常在青年早期（但1歲至76歲起病均有報(bào)道）隱匿起病。主要表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的雙下肢痙攣性癱瘓，查體可見錐體束征（腱反射亢進(jìn)，踝陣攣陽(yáng)性、病理征陽(yáng)性）。雙上肢反射也可亢進(jìn)，但一般不影響上肢活動(dòng)。超過一半的患者會(huì)有下肢近端力弱表現(xiàn)。約50％的患者查體中可發(fā)現(xiàn)雙踝音叉震動(dòng)覺減低（一般不會(huì)消失），另約1/3的患者有排尿障礙。

隨著年齡增長(zhǎng)，疾病逐漸進(jìn)展，約20％的患者最終會(huì)喪失行走能力。在同一家系中，攜帶同一突變的不同患者，臨床癥狀輕重可有較大差異。

四、輔助檢查

輔助檢查對(duì)診斷和鑒別診斷非常重要。HSP4型輔助檢查如下：

1. 頭MRI

HSP4頭MRI可正常，部分患者可見輕度腦白質(zhì)病變，胼胝體略變薄、小腦輕度萎縮等，但一般不具特異性。頭MRI檢查更多是為了除外其他引起痙攣性截癱的腦部疾患。

2. 脊髓MRI

HSP4型脊髓MRI一般無(wú)異常信號(hào)，部分患者可見脊髓輕度變細(xì)。脊髓MRI更多是為了除外其他引起雙下肢痙攣性截癱的頸髓（包括延髓頸髓交界處）、胸髓疾病，如脊髓炎、多發(fā)性硬化等。

3. 誘發(fā)電位檢查

雙下肢運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位和體感誘發(fā)電位檢查均可發(fā)現(xiàn)波幅下降或消失，潛伏期延長(zhǎng)等異常，與臨床癥狀有一定相關(guān)性。

4. 肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度

HSP4型的肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度一般正常，主要用于與復(fù)雜型HSP的檢查及與其他疾病相鑒別。

5. 基因檢測(cè)

HSP4型為基因缺陷性疾病，基因檢測(cè)是最重要的病因診斷。HSP4型致病突變約80％為微小突變，20％為大片段缺失或重復(fù)。對(duì)于微小突變，一般采用高通量測(cè)序，一次性完成全部外顯子測(cè)序。同時(shí)遺傳性痙攣性截癱亞型眾多，臨床表現(xiàn)相似，從臨床上區(qū)分非常困難，可通過包含所有HSP基因的panel一次性檢測(cè)，提高檢出率。SPAST基因大片段缺失或重復(fù)可采用多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）或定量PCR等方法進(jìn)行檢測(cè)。

五、診斷

青年早期起病的雙下肢痙攣性癱瘓，合并雙踝音叉震動(dòng)覺減低、排尿障礙，除外脊髓炎、脊髓壓迫等其他疾病，部分患者有遺傳家族史。可臨床疑診遺傳性痙攣性截癱。其中HSP4型為最常見類型?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)SPAST基因致病性缺陷可確診。

六、鑒別診斷

HSP4型的鑒別診斷分為兩個(gè)層面。首先需與其他造成雙下肢截癱的疾病相鑒別，包括獲得性疾病和其他基因缺陷性疾病。其次，需與遺傳性痙攣性截癱的其他亞型相鑒別。

需重點(diǎn)鑒別的疾病如下：

1. 脊髓壓迫或牽拉

脊髓型頸椎病或較為少見的胸段脊髓壓迫以及脊髓栓系等結(jié)構(gòu)壓迫或牽拉性病因，可造成雙下肢截癱，需通過影像學(xué)檢查鑒別。

2. 脊髓血管病

可造成橫貫性或部分橫貫性脊髓損害，造成雙下肢截癱、感覺障礙及尿便障礙。動(dòng)脈疾病常急性起病，但靜脈疾病，如脊髓動(dòng)靜脈畸形，可緩慢上升性發(fā)展。

3. 脊髓炎（感染性或自身免疫性）

脊髓感染性炎癥，特別是HTLV-1所致熱帶痙攣性截癱需與遺傳性痙攣性截癱重點(diǎn)鑒別。另外，梅毒螺旋體感染所致脊髓癆，也可造成雙下肢截癱。血清學(xué)及腦脊液抗體檢測(cè)可資鑒別。自身免疫性脊髓炎，如視神經(jīng)脊髓炎、多發(fā)性硬化，同樣可造成橫貫或部分橫貫脊髓損害，但起病通常較急，可同時(shí)合并視神經(jīng)或腦部損害，腰穿發(fā)現(xiàn)相關(guān)抗體和寡克隆區(qū)帶有助于鑒別。

4. 代謝性疾病

遺傳代謝病，如高同型半胱氨酸尿癥、腦腱黃瘤病等，可造成雙下肢痙攣性癱瘓表現(xiàn)，需注意鑒別。有些獲得性營(yíng)養(yǎng)缺乏性疾病，如遺傳性或獲得性維生素B12缺乏或銅缺乏性脊髓病等也需鑒別。

5. 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病

肌萎縮側(cè)索硬化，特別是原發(fā)性側(cè)索硬化，臨床表現(xiàn)與單純型遺傳性痙攣性截癱類似，在分類上也有一定重合。一般原發(fā)性側(cè)索硬化，起病更晚，卻發(fā)展更快，后期可出現(xiàn)上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累的臨床表現(xiàn)。

6. 腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等，輕型可成人起病，臨床表現(xiàn)與遺傳性痙攣性截癱類似，鑒別時(shí)需要考慮。

7. 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)

復(fù)雜型遺傳性痙攣性截癱，部分類型共濟(jì)失調(diào)癥狀明顯，需與SCA相鑒別。但兩類遺傳性疾病確有部分重合，分類尚存爭(zhēng)議。

8. 各亞型間鑒別

單純型與復(fù)雜型的區(qū)別主要是經(jīng)典癥狀外是否合并其他神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。單純型遺傳性痙攣性截癱，具體亞型臨床鑒別困難，只能通過基因檢測(cè)進(jìn)行鑒定。

七、治療

HSP4型通常發(fā)展緩慢，預(yù)后相對(duì)良好。治療原則為，確診后通過藥物治療、康復(fù)訓(xùn)練、多學(xué)科協(xié)作隨診評(píng)估，改善癥狀、提高生活質(zhì)量。

1. 藥物治療

根據(jù)下肢痙攣癥狀，給予口服巴氯芬等藥物降低雙下肢僵硬程度，改善活動(dòng)能力。如口服治療效果欠佳，可考慮持續(xù)硬膜內(nèi)巴氯芬泵入治療；肉毒毒素治療，有助于進(jìn)一步改善雙下肢痙攣癥狀。對(duì)于排尿障礙，應(yīng)行尿流動(dòng)力學(xué)評(píng)估，根據(jù)病情加用抗膽堿能藥物，幫助控制尿失禁。

2. 康復(fù)治療

對(duì)于確診為遺傳性痙攣性截癱的患者規(guī)律康復(fù)治療非常重要。應(yīng)在有相關(guān)疾病治療經(jīng)驗(yàn)的康復(fù)科醫(yī)師指導(dǎo)下長(zhǎng)期堅(jiān)持，有助于保持關(guān)節(jié)活動(dòng)度，改善雙下肢僵硬程度。

3. 多學(xué)科聯(lián)合診治

為了延緩病程進(jìn)展，需要多學(xué)科聯(lián)合診治。包括神經(jīng)科、泌尿科、康復(fù)科、心理醫(yī)學(xué)科等。

八、診療流程

參考信息：

[1] Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology.

[2] Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics[J].Genet Med. 2017 Feb;19(2):249-255.

[3] 王秋菊, 沈亦平, 鄔玲仟,等. 遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南[J]. 中國(guó)科學(xué):生命科學(xué), 2017(6).

[4] 罕見病診療指南（2019年版）