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熱腫瘤,冷腫瘤,排除型腫瘤:免疫療法如何應(yīng)對(duì)腫瘤的“溫度”

 zhaozhaozhao3 2019-08-17
近年來(lái),免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫療法在腫瘤臨床治療中取得了令人矚目的療效,給腫瘤治療帶來(lái)了革命性改變。

既往研究顯示,免疫療法的療效取決于免疫應(yīng)答的基線水平以及預(yù)存免疫的釋放,其中值得注意的是,T細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的 “得力干將”,在抗腫瘤應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。[1]

隨著免疫治療應(yīng)用日漸廣泛,“冷腫瘤”、“熱腫瘤”等概念相繼出現(xiàn),那么兩者之間有何區(qū)別?治療有何差異?如何進(jìn)一步提高免疫治療療效呢?


近期,法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院 (INSERM)研究團(tuán)隊(duì)于Nature Reviews Drug Discovery雜志(Vol. 18, No. 3, March 2019, pp. 197-218)發(fā)表綜述,對(duì)免疫聯(lián)合療法在“熱腫瘤”、“冷腫瘤”、“排除型腫瘤”治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了闡述。
“熱腫瘤”VS“冷腫瘤”
目前,人們提到的“熱腫瘤”和“冷腫瘤”分別是指出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥的腫瘤以及未出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥的腫瘤,二者的主要區(qū)別在于瘤內(nèi)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的情況[1]。

“熱腫瘤”指的是在腫瘤中心和邊界區(qū)域都存在高密度的CD3+和CD8+ T淋巴細(xì)胞,而“冷腫瘤”的概念則在腫瘤中心和邊界區(qū)域都未見(jiàn)CD3+和CD8+T淋巴細(xì)胞[2]。
除“熱腫瘤”和“冷腫瘤”外,根據(jù)腫瘤的免疫特征,還包括腫瘤邊緣存在大量CD3+和CD8+T淋巴細(xì)胞但無(wú)法浸潤(rùn)到腫瘤中心的“排除型”(excluded)”腫瘤,以及腫瘤的中心和邊緣區(qū)域雖然都有淋巴細(xì)胞但細(xì)胞密度較低的“免疫抑制型”(immunosuppressed)腫瘤[3]。
不同腫瘤免疫評(píng)分的分類(lèi)(上)
以及各種免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感性(下)
預(yù)存免疫的釋放

既往研究顯示,若患者在接受免疫治療之前,腫瘤局部或血液循環(huán)中已經(jīng)存在活性較高的免疫細(xì)胞,將對(duì)后續(xù)免疫治療發(fā)揮療效具有重要作用。同時(shí),免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICIs)也可引發(fā)T細(xì)胞受體(TCR)群的變化以及腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的特定克隆擴(kuò)增[4-5]。

“熱腫瘤”的T細(xì)胞靶向免疫治療
因“熱腫瘤”包含大量的浸潤(rùn)T細(xì)胞,所以熱腫瘤是免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥及聯(lián)合治療應(yīng)用的熱點(diǎn)領(lǐng)域。
目前,F(xiàn)DA已批準(zhǔn)雙免疫療法PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗用于晚期黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌的治療。但是,需要注意的是,上述方法能否起效取決于T細(xì)胞的浸潤(rùn)程度[6-8]。

此外,近年來(lái)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn), OX40抗原(CD134)、TNFRSF7(CD27)、CD28、TNSFRSF9(CD137)、GITR等受體可增強(qiáng)T細(xì)胞擴(kuò)增,改善效應(yīng)子功能,并控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能,或可將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向共刺激受體的藥物聯(lián)合用于 “熱腫瘤”的治療[9-10]。
“排除型腫瘤”的T細(xì)胞募集調(diào)節(jié)治療

研究顯示,CD8+ T細(xì)胞會(huì)在“排除型腫瘤”邊界聚集,能夠產(chǎn)生T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,但無(wú)法侵入腫瘤內(nèi)部,這可能與腫瘤中出現(xiàn)的基因和表觀遺傳變異抑制了T細(xì)胞的表達(dá)相關(guān)[11]。

因此,促進(jìn)T細(xì)胞募集的治療策略或可治療“排除型腫瘤”,目前研究亦顯示,阻斷β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路等方法可募集更多T細(xì)胞,從而將“排除型腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”,以提高免疫療法的療效[12]。

針對(duì)不同免疫類(lèi)型腫瘤的療法策略圖

“冷腫瘤”的免疫聯(lián)合治療

目前,“冷腫瘤”是治療難度最大的腫瘤類(lèi)型,且患者預(yù)后不良。對(duì)于冷腫瘤的治療,學(xué)術(shù)界認(rèn)為可通過(guò)提高T細(xì)胞反應(yīng)、消除共抑制信號(hào)等治療方法將“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”。但需要注意的是,多種療法聯(lián)合應(yīng)用,其毒副作用可能較大,需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格評(píng)估方可應(yīng)用。

近年來(lái),腫瘤個(gè)體化免疫治療的概念逐漸受到人們重視,而實(shí)施個(gè)體化免疫治療的前提則是充分了解免疫參數(shù),目前仍有較多問(wèn)題有待探索和解決。
通過(guò)對(duì)“熱腫瘤”、“冷腫瘤”和“排除型腫瘤”的治療策略和機(jī)制的總結(jié),作者認(rèn)為鑒于T細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的關(guān)鍵作用,治療過(guò)程中應(yīng)常規(guī)評(píng)估患者免疫微環(huán)境及T細(xì)胞的數(shù)量及分布情況,從而更加有效地指導(dǎo)免疫聯(lián)合治療的應(yīng)用。

   參考文獻(xiàn):

1. Galon, J., & Bruni, D. Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies.  Nat Rev Drug Discov. 18, 197-218(2019).

2. Galon, J. et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 313, 1960–1964 (2006).

3. Camus, M. et al. Coordination of intratumoral immune reaction and human colorectal cancer recurrence. Cancer Res. 69, 2685–2693 (2009).

4. Bindea, G. et al. Spatiotemporal dynamics of intratumoral immune cells reveal the immune landscape in human cancer. Immunity 39, 782–795 (2013).

5. Wieland, A. et al. T cell receptor sequencing of activated CD8 T cells in the blood identifies tumor infiltrating clones that expand after PD-1 therapy and radiation in a melanoma patient. Cancer Immunol. Immunother. 67, 1767–1776 (2018).

6. Wolchok, J. D. et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N. Engl. J. Med. 377, 1345–1356 (2017).

7. Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 378, 1277–1290 (2018).

8. Hellmann, M. D. et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N. Engl. J. Med. 378, 2093–2104 (2018).

9. Hellmann, M. D., Friedman, C. F. & Wolchok, J. D. Combinatorial cancer immunotherapies. Adv. Immunol. 130, 251–277 (2016).

10. Buchan, S. L., Rogel, A. & Al-Shamkhani, A. The immunobiology of CD27 and OX40 and their potential as targets for cancer immunotherapy. Blood 131, 39–48 (2018).

11. Nagarsheth, N., Wicha, M. S. & Zou, W. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. 17, 559–572 (2017).

12. Tang, H. et al. Facilitating T cell infiltration in tumor microenvironment overcomes resistance to PD-L1 blockade. Cancer Cell 29, 285–296 (2016).

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