公元220 年正月，曹操病死于洛陽。至十月，其子曹丕篡漢稱帝。劉備聽說漢獻(xiàn)帝已死，也即位稱帝。同年八月，孫權(quán)稱吳王。但劉備對失去荊州，并不甘心，對關(guān)羽被殺也耿耿于懷，因此，他稱帝不到 1 個(gè)月，就要東征東吳，為關(guān)羽報(bào)仇。當(dāng)時(shí)蜀國的文臣武將都以為時(shí)機(jī)不對，紛紛諫言勸止，劉備一概不聽。他所信任的四弟趙云說: “國賊是曹操，不是孫權(quán)。先滅曹魏，則東吳自然就屈服了。曹操雖然已經(jīng)死了，他的兒子曹丕篡取皇位，現(xiàn)在應(yīng)該憑借民心，早日進(jìn)攻關(guān)中，關(guān)東義士肯定會帶糧草帶著戰(zhàn)馬來歡迎我們的軍隊(duì)，不應(yīng)該放棄攻魏的機(jī)會而先與東吳開戰(zhàn)，戰(zhàn)事一開，是不可能很快結(jié)束的?！钡珓洳宦?。其他大臣再也不敢諫阻劉備。孫權(quán)在得知?jiǎng)湟獤|征時(shí)，就給劉備發(fā)來一封信“請和”，劉備則“盛怒不許”。

 諸葛亮的胞兄諸葛瑾也給劉備發(fā)來一封信，勸劉備不要東征。他在信中說: “陛下老遠(yuǎn)來到白帝城，恐怕是因?yàn)閰峭鯅Z取了荊州，殺害了關(guān)羽，怨恨很大，不應(yīng)該講和，你這是不肯著眼于大處。我試著為你分析一下輕重大小。你和關(guān)羽的親密與漢朝國家相比怎么樣？荊州大小與海內(nèi)各州相比又如何？這些仇恨，誰當(dāng)先后？如果仔細(xì)思考，不是很簡單的事嗎?！?/p>

可惜劉備不聽諸葛瑾的勸阻，劉備在決心征吳之后，就命令將軍張飛率軍萬人出發(fā)。在即將出發(fā)之前，張飛因虐待部下，被部下所。對劉備又是一次重大打擊。連失兩員大將，軍勢已被削弱，劉備本應(yīng)有所收斂，但他一意孤行。于公元221 年 七月，距他即帝位時(shí)間還不到 3 個(gè)月，即親率 4 萬大軍東征孫權(quán)。劉備攻破吳軍占領(lǐng)的巫縣，繼而進(jìn)軍秭歸，取得了前哨戰(zhàn)的小勝。

孫權(quán)知道劉備東征后，任命陸遜為大都督率兵五萬人迎戰(zhàn)。在陸遜率軍抵達(dá)夷陵時(shí)，劉備也從秭歸率軍到夷陵，在平地立數(shù)十軍營來挑戰(zhàn)。劉備率 8000 伏兵在山谷中埋伏。陸遜見蜀軍伏就按兵不動兵，命令將士靜觀其變、等待時(shí)機(jī)，然后進(jìn)攻。蜀軍已深入五六百里，兩軍在夷陵相持已有七八個(gè)月。

公元221 年五月，當(dāng)時(shí)江南正是炎夏季節(jié)，氣候悶熱，蜀軍將士逐漸斗志渙散松懈。蜀軍的營寨都是用木柵筑成的，周圍又全是樹林、茅草，一旦起火，就會燒成一片。陸遜決定用火攻蜀軍的連營。命令吳軍士兵各持茅草一把，乘夜突襲蜀軍營寨，順風(fēng)放火。頓時(shí)間火勢猛烈，蜀軍大亂。吳軍很快就攻破蜀軍營寨四十余座，并且截?cái)嗔耸褴婇L江兩岸的聯(lián)系。陸遜集中兵力，又殲滅蜀軍近萬之眾。蜀軍潰不成軍，大部死傷和逃散，軍用物資喪失殆盡。劉備逃到白帝城，惱羞于夷陵慘敗，一病不起。次年四月亡故于白帝城。這一戰(zhàn)給蜀國造成難以估量的損失。