KEYNOTE-189研究是免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療用于晚期NSCLC一線治療的第一個(gè)III期研究，旨在比較在以培美曲塞+鉑類為基準(zhǔn)化療方案的基礎(chǔ)上，是否增加帕博利珠單抗對(duì)于治療任意PD-L1表達(dá)水平的非鱗NSCLC患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，中位隨訪18.7個(gè)月后，帕博利珠單抗+化療具有更長(zhǎng)的OS（中位OS分別為22.0個(gè)月vs 10.7個(gè)月，HR 0.56 [95％CI 0.45-0.70]，P < 0.00001）和PFS（HR 0.48 [95％CI 0.40-0.58]，P<0.00001）。在所有PD-L1 TPS組中都觀察到了效果。帕博利珠單抗+化療組的PFS2較長(zhǎng)（中位PFS2分別為17.0個(gè)月vs 9.0個(gè)月，HR 0.49 [95％CI 0.40-0.59]，P<0.00001）。

LUN14-179研究正在進(jìn)行當(dāng)中，其初期數(shù)據(jù)也顯示，對(duì)于不可切除的IIIA/B期NSCLC 患者，同期放化療后28～56天加入帕博利珠單抗進(jìn)行鞏固治療可明顯改善生存情況，并且毒副反應(yīng)可控。

PACIFIC研究分析了III期不可手術(shù)切除的局晚期NSCLC患者，在同步放化療后使用PD-L1單抗鞏固治療的療效。2019年ASCO年會(huì)上，PACIFIC研究公布了3年隨訪結(jié)果，中位隨訪33.3個(gè)月，Durvalumab鞏固治療組的中位OS尚未達(dá)到，對(duì)照組中位OS已經(jīng)達(dá)到了29.1個(gè)月。

Impower132研究展示了PD-L1單抗Atezolizumab聯(lián)合培美曲塞+鉑類化療在EGFR∕ALK野生型的晚期非鱗癌一線治療的陽性結(jié)果，PFS優(yōu)于化療（7.6個(gè)月vs. 5.2個(gè)月，HR＝0.60），中期OS顯示了獲益趨勢(shì)（18.1個(gè)月vs. 13.6個(gè)月，HR＝0.81），但差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在肺鱗癌方面，Keynote 407顯示帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇∕卡鉑，明顯改善中位 PFS（6.4個(gè)月vs. 4.8個(gè)月，HR＝0.56）及 OS（15.9個(gè)月vs. 11.3個(gè)月，HR＝0.64），且與PD-L1表達(dá)無關(guān)。

另一項(xiàng)Ⅲ期研究Impower 131同樣證實(shí)Atezolizumab聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇∕卡鉑一線治療晚期肺鱗癌PFS（6.3個(gè)月vs. 5.6個(gè)月，HR＝0.71）優(yōu)于化療，12個(gè)月的無疾病進(jìn)展率提高近一倍（24.7% vs. 12.0%）。

肺癌治療中應(yīng)用最多的除了PD-1單抗和PD-L1單抗，還有CTLA-4 單抗。

伊匹單抗是CTLA-4單克隆抗體的一種。Golden等首次報(bào)道放療聯(lián)合伊匹單抗在難治性轉(zhuǎn)移性 NSCLC中出現(xiàn)遠(yuǎn)隔效應(yīng)，即局部放療與照射部位外的腫瘤消退具有相關(guān)性，治療后腫瘤浸潤(rùn)性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）增加，腫瘤退縮，1 年內(nèi)未見疾病進(jìn)展。

曲美母單抗是另一種CTLA-4抗體，我們期待相關(guān)研究探索曲美母單抗聯(lián)合 PD-1 /L1 抗體加放療在 NSCLC 治療中的作用。

隨著雙免疫阻斷模式于2011年及2017年被FDA批準(zhǔn)分別用于惡性黑色素瘤以及腎細(xì)胞癌，這也預(yù)示著雙免疫阻斷已經(jīng)成為臨床上改善免疫檢查點(diǎn)治療療效的重要模式，因此有研究者認(rèn)為該模式也有可能給NSCLC帶來意想不到的效果。

CheckMate 227研究是第一個(gè)雙免疫療法在NSCLC獲得陽性結(jié)果的III期臨床研究。2019年公布的最新結(jié)果顯示，與化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗用于PD-L1≥1%非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療，能顯著改善患者的生存獲益。

此外，PD-1聯(lián)合以吲哚胺2，3－雙加氧酶1( IDO1) 、B7-H3等藥物組合研究顯示出了良好的療效，針對(duì) T 細(xì)胞免疫球蛋白及免疫受體酪氨酸抑制基序(TIGIT) 和淋巴細(xì)胞活化基-3(LAG-3) 其他免疫途徑的研究也正在探索中。

既往用BRAF或BRAF/MEK抑制劑治療的BRAF突變轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者在治療后發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加和PD-1/PD-L1上調(diào)，提示靶向治療和免疫治療兩者之間存在潛在的協(xié)同作用。

在Pembrolizumab和Necitumumab的Ⅰ期研究中，NSCLC患者用該組合治療后，ORR為23.4%，PFS為4.1個(gè)月。該研究中有一半的患者為PD-L1染色陰性，這也與較低的ORR（4例患者，12.5%）相對(duì)應(yīng)。具有弱至強(qiáng)陽性PD-L1的患者具有較高的ORR（分別為25%和40%）。這僅基于在這些組中作出反應(yīng)的7例患者，因此PD-L1對(duì)結(jié)果的影響仍有待確定。目前還沒有足夠的證據(jù)支持使用腫瘤免疫治療聯(lián)合靶向治療，該組合的毒性仍然是一個(gè)討論話題。

Impower 150是一項(xiàng)針對(duì)晚期非鱗 NSCLC 的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，入組患者不考慮驅(qū)動(dòng)基因突變狀況及PD-L1 表達(dá)情況，采用一線含鉑雙藥化療聯(lián)合Atezolizumab免疫及 avastin抗血管生成四藥聯(lián)合組，對(duì)比不加免疫治療的三藥聯(lián)合組，結(jié)果顯示EGFR∕ALK野生型患者PFS、OS均明顯延長(zhǎng)，且無論P(yáng)D-L1 表達(dá)與否均可獲益。這是第一個(gè)在EGFR∕ALK 突變陽性患者中觀察到免疫治療可以顯著獲益的隨機(jī)研究。但四藥聯(lián)合的副作用及效價(jià)比問題也應(yīng)引起足夠的重視。

此外，2014年一項(xiàng)研究表明，Bevacizumab聯(lián)合Ipilimumab的耐受性更好，疾病控 制率為67.4%，相關(guān)分析顯示其可激活免疫系統(tǒng)并加快淋巴細(xì)胞運(yùn)輸。靶向VEGF或VEGFR的藥物，包括Bevacizumab和Ramucirumab，這種聯(lián)合免疫治療的臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谡心蓟颊?，這是一種探索且具有前景的嘗試。

下周預(yù)告：

最近小編為大家梳理了比較熱門的肺癌靶向藥物及免疫藥物研究進(jìn)展。那么，接下來，我們將針對(duì)ALK/ROS1/MET/EGFR等靶點(diǎn)的最新研究情況一一介紹，敬請(qǐng)期待~

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