A small dose of whey protein co-ingested with mixed-macronutrient breakfast and lunch meals improves postprandial glycemia and suppresses appetite in men with type 2 diabetes: a randomized controlled trial

本期負(fù)責(zé)人：孫萍 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

文章出處：Am J Clin Nutr 2018;107:550–557.  doi: https:///10.1093/ajcn/nqy019.

作者：David G King, Mark Walker, Matthew D Campbell, Leigh Breen, Emma J Stevenson, and Daniel J West

翻譯：連曉嬌 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

背景 在單次高血糖負(fù)荷餐前，大劑量的乳清蛋白作為預(yù)負(fù)荷消耗已被證明可改善2型糖尿病患者的餐后血糖。但在連續(xù)的混合宏量營養(yǎng)素餐中共同攝入更小劑量的乳清蛋白這種效應(yīng)是否仍然存在，目前尚不清楚。此外，水解乳清蛋白在此種條件下是否可以提供進一步的益處也未明確。

目的  本項研究的目的是調(diào)查小劑量完整和水解乳清蛋白與混合宏量營養(yǎng)素的早餐和午餐共同攝入后男性2型糖尿病患者的餐后血糖和食欲反應(yīng)。

方法  本研究為一項隨機、單盲交叉研究，11名男性2型糖尿病患者分別于3天早晨進入實驗室，在攝入混合宏量營養(yǎng)素的早餐和午餐前攝入（1）完整乳清蛋白（15g）；（2）水解乳清蛋白（15g）；（3）安慰劑（對照），早餐和午餐間隔3小時?；颊咂骄挲g為（54.9±2.3）歲，糖化血紅蛋白平均6.8%±0.3%。定期采集血樣，檢測胰島素、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、腸抑胃肽(GIP)、瘦素、酪酪肽(PYY_3-36)、氨基酸濃度。在每次試驗期間和24小時后測量間質(zhì)葡萄糖。用視覺模擬量表評估主觀食欲。

結(jié)果  與對照組相比，攝入完整乳清蛋白時早餐后的血糖曲線下面積下降13%±3%（P<0.05），并可以改善午餐后血糖水平（P<0.05）；攝入水解乳清蛋白降低早餐后早期葡萄糖（P<0.05）。與對照組相比，攝入完整乳清蛋白后早、午兩餐后的飽腹感增強（P<0.05）。胰島素濃度在完整的乳清蛋白和水解乳清蛋白攝入后均有所增加，與纈氨酸和異亮氨酸的增加呈顯著正相關(guān)(P < 0.05)。在試驗中，腸促胰島素和食欲調(diào)節(jié)激素反應(yīng)相似（P> 0.05）。

結(jié)論  在連續(xù)的混合宏量營養(yǎng)素餐前立即攝入15g完整乳清蛋白可以改善男性2型糖尿病患者的餐后血糖、刺激胰島素釋放、增加飽腹感。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿病；乳清蛋白；餐后；血糖；胰島素；腸促胰島素；食欲；水解

減少餐后血糖的波動對2型糖尿病的管理是非常重要的，因為它可以預(yù)測糖化血紅蛋白（HbA1c）[1]和未來發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險[2]。此外，餐后血糖水平已被證明是心血管疾病的獨立危險因素[3,4]，因為高的血糖波動導(dǎo)致血糖變異性增加，氧化應(yīng)激、炎癥和血管功能障礙增加[3-6]，從而促進糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[7,8]。大量的經(jīng)濟成本與2型糖尿病餐后血糖控制不佳有關(guān)[9]，這表明改善餐后血糖控制需要更精確、經(jīng)濟的措施。

目前的干預(yù)性研究試圖通過餐前補充完整乳清蛋白和水解乳清蛋白改善餐后血糖[10-12]。乳清蛋白含有豐富的氨基酸和生物活性肽，在消化分解后迅速被吸收進入循環(huán)[13]。乳清蛋白是有效的胰島素促分泌劑，其直接刺激胰島β細(xì)胞[14]，并且通過胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和腸抑胃肽（GIP）的分泌增加腸促胰島素的效果[10,11]，從而創(chuàng)建了一個餐后血糖降低的環(huán)境[15,16]。除了增加促胰島素活性[17]，腸促胰島素肽的分泌對胃排空、降低肝臟葡萄糖產(chǎn)生和增加飽腹感都有積極的影響[18,19]。據(jù)報道，在非糖尿病個體中攝入乳清蛋白后可使飽腹感增加[20]，這是由抑制食欲和刺激飽腹感信號介導(dǎo)的[21]；然而，這仍然需要在2型糖尿病患者中進行研究。

將餐前乳清蛋白補充作為2型糖尿病的一種治療手段存在一些實際的局限性。首先，研究調(diào)查了一餐主要是高血糖指數(shù)碳水化合物組成的測試餐后的血糖反應(yīng)，如馬鈴薯粉和葡萄糖糖漿[10,22]，而沒有在隨后的餐次中進行調(diào)查。其次，乳清蛋白的劑量通常是不切實際的多(45~55克)[10,23,24]，提供了一個顯著的熱量負(fù)擔(dān)(~220kcal)。最后，乳清蛋白在主餐前30分鐘補充對2型糖尿病患者有益處[10,22]，因此限制了其在自由生活條件下的生態(tài)效度。

因此，本研究的目的是評估在日常攝入混合宏量營養(yǎng)素的早餐和午餐前攝入少量的完整乳清蛋白和水解乳清蛋白對血糖和食欲的影響。第二，研究腸促胰島素肽分泌機制和氨基酸對乳清蛋白促胰島素活性的影響。

補充圖1為研究對象流程圖。11名男性2型糖尿病患者，使用二甲雙胍單一療法（500-2000mg/d）的8人，飲食和生活方式調(diào)整的3人，在簽署了書面知情同意書后開始研究。參與者的平均年齡為（54.9±2.3）歲，BMI（kg/m²）平均值為31.8±2.6，糖化血紅蛋白平均6.8%±0.3%，糖尿病的病程為（4±1）年。排除標(biāo)準(zhǔn)：吸煙者，服用影響食欲和胃腸道功能藥物者，接受胰島素治療者，有食物不耐受和食物過敏者。在整個試驗期間，研究對象的藥物劑量均保持不變。

為了使參與者的食欲觀念和胃腸道激素變量標(biāo)準(zhǔn)化，參與者在每次試驗前一晚均進食統(tǒng)一的晚餐（牛肉千層面，能量635kcal）。給予研究對象發(fā)放飲食記錄表、食物稱和自我監(jiān)測血糖分析儀。在每次試驗開始之前36小時內(nèi)給予研究對象佩戴連續(xù)的血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGM）和電子計步器。CGM感應(yīng)器按照說明進行安裝，并在離開實驗室24小時之后取出。為了達(dá)到校準(zhǔn)的目的，自我報告的毛細(xì)血管葡萄糖值是用血糖分析儀每天≥4次的測量得到的。使用Dexcom軟件對CGM感應(yīng)器數(shù)據(jù)進行回顧性存儲和分析。參與者要求在每次試驗24小時之前記錄和重復(fù)飲食和體力活動模式（每天的步數(shù)），并且在試驗48小時前避免劇烈活動和酒精攝入。在第一次試驗之前36小時內(nèi)測量身高、體重和腰圍。

在隨機、單盲和交叉設(shè)計中，每個病人分別在3個不同的時段進行了研究，時間間隔為7天。使用計算機隨機數(shù)字發(fā)生器隨機分配試驗序列。在禁食一夜后，患者于早晨8:00在英國泰恩河畔紐卡斯?fàn)柺械募~卡斯?fàn)枃⑿l(wèi)生研究院維多利亞皇家醫(yī)院的臨床研究機構(gòu)報告。到達(dá)后，采集患者肘前靜脈血液。然后在攝入混合營養(yǎng)素的早餐或午餐前攝入（1）完整乳清蛋白（68kcal），（2）水解乳清蛋白（68kcal），或（3）安慰劑飲料（<1kcal）。兩種乳清蛋白飲料均含有15g蛋白質(zhì)。早餐時，給予患者60g全麥谷物和250ml全脂牛奶（387kcal，碳水化合物56g，脂肪11g，蛋白質(zhì)13g）。午餐時，給予患者4片小麥面包、100g雞肉三明治和5g黃油（879kcal，碳水化合物117g，脂肪27g，蛋白質(zhì)37g）。干預(yù)物通過口味、氣味和視覺信號的標(biāo)準(zhǔn)化來掩蓋，并且提供無熱量的柑橘類調(diào)味品（<1kcal）裝入150ml的不透明瓶中?；颊弑辉试S隨意飲用水，在最初的試驗中記錄飲用時間和飲用量，并在隨后的試驗中重復(fù)。

在早餐和午餐后5、10、15、30、45、60、90、120、150和180分鐘時采集靜脈血，檢測血漿氨基酸、胰島素、瘦素、GIP、活性GLP-1和酪酪肽（PYY_3-36）的時間變化。

在離開實驗室前，患者于19:00被給予晚餐，包含450g雞肉炒飯和一個迷你烤餅面包（1007kcal，碳水化合物145g，脂肪28g，蛋白質(zhì)37g）。在第一次離開實驗室時，患者需要報告飲水?dāng)z入量，并且在隨后的試驗中重復(fù)。晚餐時沒有進一步補充乳清蛋白。在試驗結(jié)束后24小時內(nèi)記錄飲食、活動和CGM。

變量的分析采用兩因素重復(fù)測量方差分析（ANOVA），干預(yù)方式和時間為兩因素。如果ANOVAs分析有顯著性差異，則用Bonferroni法進行事后分析。曲線下面積（AUC）用單因素重復(fù)測量方差分析進行比較。用單變量線性回歸分析變量之間的相關(guān)性。所有的分析均采用SPSS22.0。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

所有的參與者都完全依從。到達(dá)實驗室前24小時期間的試驗前飲食（每天的熱量）、體力活動（每天的步數(shù)）和間質(zhì)葡萄糖水平是均衡可比的（P>0.05）。

間質(zhì)葡萄糖、血漿胰島素、GLP-1、GIP、瘦素、PYY3-36、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、組氨酸、色氨酸和賴氨酸的基線濃度具有高度的可比性。補充圖2顯示了毛細(xì)血管葡萄糖0~60min的AUC值，圖1 A，B呈現(xiàn)了早餐后和午餐后血糖的時間進程變化。早餐后絕對間質(zhì)葡萄糖濃度有顯著的時間效應(yīng)和干預(yù)因素×時間交互作用 [P < 0.001（偏η² = 0.842）；P<0.001（偏η² =0.321）]；午餐后絕對間質(zhì)葡萄糖濃度也有顯著的時間效應(yīng)和干預(yù)因素×時間交互作用 [P < 0.001（偏η² = 0.731） ；P<0.001（偏η² =0.201）]。與對照組相比，完整乳清蛋白組早餐和午餐后血糖峰值降低，餐后AUC_0-180min降低（補充圖2，P<0.05）。完整乳清蛋白和水解乳清蛋白組有相似的血糖反應(yīng)。試驗中早餐后（完整乳清蛋白組變異系數(shù)：13.9% ± 1.2%；水解乳清蛋白組變異系數(shù)：15.7% ± 1.6%；對照組：15.5% ± 1.4%；P=0.650）或午餐后（完整乳清蛋白組變異系數(shù)：14.4% ± 2.1%；水解乳清蛋白組變異系數(shù)：14.2% ± 1.4%；對照組：11.4% ± 1.3%；P=0.347）的餐后血糖變異沒有差異。

早餐后纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、組氨酸、色氨酸和賴氨酸的反應(yīng)如圖2所示。與安慰劑組相比，經(jīng)完整乳清蛋白和水解乳清蛋白試驗后各氨基酸含量均有顯著增加(P < 0.05)。水解乳清蛋白攝入后30 ~ 45分鐘內(nèi)纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、蘇氨酸的釋放速度明顯快于完整乳清蛋白組(P < 0.05)。0~30min的胰島素生成指數(shù)與纈氨酸(r_s = 0.680, P = 0.021)和異亮氨酸(r_s= 0.751, P = 0.008)AUC_S增加量呈顯著正相關(guān)，同時與0~90min(r_s= 0.671, P = 0.024)和0~180min(r_s= 0.669, P = 0.024)的纈氨酸濃度呈顯著正相關(guān)。

早餐和午餐后血漿胰島素AUC反應(yīng)見表1。早餐時，經(jīng)完整乳清蛋白和水解乳清蛋白試驗后，血漿胰島素濃度明顯高于對照組(P < 0.05；表1)。早餐和午餐后血漿GLP-1絕對活性和GIP總反應(yīng)見圖3。在早餐和午餐后，PYY_3-36和瘦素也有類似的反應(yīng)(見補充圖3)。

與對照組相比，完整乳清蛋白組早餐后主觀飽腹感評級（AUC_0-180min）明顯升高（973±46.2 vs 801±40.6 cm/min; P = 0.043）。與安慰劑組相比，完整乳清蛋白組午餐后的飽腹感增加，饑餓評級（AUC_0-180min）(595.4±62.3 vs 718.1±67.0 cm/min; P = 0.041)和預(yù)期食物攝入量（AUC_0-180min）(662.7±68.9 vs 891.0±75.7 cm/min; P < 0.001)降低。

試驗后的晚上和夜間間質(zhì)葡萄糖響應(yīng)如圖1C，D。晚餐時段(18：00~21：00),觀察到間質(zhì)葡萄糖濃度顯示出顯著的主要時間效應(yīng)(P < 0.001，偏η² = 0.381)，但沒有觀察到干預(yù)因素之間的差異(P = 0.889，偏η²= 0.074)。在不同組中，試驗后24小時內(nèi)的飲食攝入量(每天的熱量)和體育活動(每天的步數(shù))也相似[P = 0.505(偏η² = 0.046)和P = 0.883(偏η² = 0.012)]。

本研究的目的調(diào)查男性2型糖尿病患者中小劑量完整或水解乳清蛋白與早餐和午餐共同攝入后餐后血糖和食欲反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)完整乳清蛋白或水解乳清蛋白攝入后，早餐后的餐后血糖降低；只有完整的乳清蛋白攝入后，早餐和午餐后的飽腹感增加。此外，盡管水解乳清蛋白可使氨基酸迅速釋放入循環(huán)中，但對血糖控制或食欲激素反應(yīng)沒有提供任何進一步的益處。

在攝入乳清蛋白后，盡管存在相似的血漿GIP和GLP-1反應(yīng)，隨著血漿胰島素的升高，觀察到餐后葡萄糖濃度的降低。之前的研究已經(jīng)確認(rèn)腸促胰島素多肽在調(diào)節(jié)乳清蛋白的促胰島素活性中起著重要的作用[10]。我們的研究結(jié)果與這些數(shù)據(jù)相反，在27-55g高劑量乳清蛋白攝入時[10,11,24]，可觀察到顯著增加的腸促胰島素反應(yīng)，而在25g小劑量乳清蛋白攝入[22]和本研究中15g乳清蛋白攝入時GLP-1和GIP的反應(yīng)沒有差異。此外，由于乳清蛋白與膳食的共同攝入，而不是在餐前30分鐘攝入，也可能導(dǎo)致腸促胰島素激素缺乏變化[10]。當(dāng)餐前30分鐘攝入乳清蛋白，胃排空速率降低會影響血糖濃度的下降[31]。然而，乳清蛋白隨餐同時攝入時，胃排空速率可能仍然會降低，但與在餐前提前攝入乳清蛋白相比，胃排空速率要低的多[10]。因此，本項研究中觀察到的血糖反應(yīng)可能是由于胃排空稍放緩再加上餐后胰島素增加所致。

如果乳清蛋白加入到每餐中，而不是作為預(yù)負(fù)荷，那么它的降血糖作用是否仍然有效尚不清楚。之前的研究表明，與30min的預(yù)負(fù)荷相比，在餐中食用乳清蛋白會降低降血糖效果[10]。然而，本研究參與者在每餐之前立即食用乳清蛋白，與Maetal[10]的研究相比劑量較低（55g和15g），這是否有潛力得到餐前預(yù)負(fù)荷攝入乳清蛋白或隨飯一起攝入乳清蛋白可以得到同樣的效果。從臨床和實際來看，對患者而言，使用預(yù)負(fù)荷可能是一種更實用的選擇，而不是每次吃飯時一起攝入乳清蛋白。

亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸和賴氨酸也被報道在胰島β細(xì)胞中通過幾個氨基酸介導(dǎo)的通路增加胰島素[17,32,33]。我們的研究結(jié)果顯示，乳清蛋白攝入后，這些氨基酸均顯著升高，血漿纈氨酸和異亮氨酸濃度與胰島素生成指數(shù)密切相關(guān)，這表明支鏈氨基酸可能是我們觀察到的乳清蛋白促胰島素作用的重要決定因素。盡管水解乳清蛋白試驗后纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的吸收更快，但與完整的乳清蛋白相比，我們的數(shù)據(jù)顯示乳清各組分之間沒有明顯的血糖、胰島素或激素差異。由于完整的乳清蛋白也是一種快速消化的蛋白質(zhì)形式，因此進一步水解的益處可能微乎其微。

據(jù)我們所知，此研究是第一次研究2型糖尿病患者在攝入乳清蛋白后的自評食欲反應(yīng)。研究結(jié)果表明，與對照組相比，在早餐和午餐中共同攝入完整的乳清蛋白后，飽腹感增加。盡管乳清蛋白有額外的68kcal熱量，但我們的研究結(jié)果得到了Doyon et al[34]的支持，他們證明在等熱量測試條件下添加乳清蛋白對飽腹感有類似的影響。

在餐后食欲控制激素GLP-1、GIP、PYY_3-36或瘦素水平上，觀察到主觀食欲反應(yīng)在不同組間無差異。然而，胰島素具有很強的厭食作用[35]，并已被證明與攝入乳清蛋白后的飽腹感呈正相關(guān)[36]。此外，血漿氨基酸的增加也是增加飽腹感反應(yīng)的潛在介質(zhì)[37]。

綜上所述，少量（15g）乳清蛋白與混合營養(yǎng)素餐共同攝入，可以改善男性2型糖尿病患者的餐后血糖、增加飽腹感。未來需要進一步的研究來探索餐時乳清蛋白攝入對2型糖尿病患者長期血糖控制（HbA1c、血糖變異性）、食物攝入和體重管理的臨床療效。

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特醫(yī)食品與營養(yǎng)

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