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研究簡(jiǎn)介 臨床專家與思路迪醫(yī)學(xué)部合作的一項(xiàng)真實(shí)世界研究探索了特定信號(hào)通路基因變異的晚期多線治療失敗后的乳腺癌患者人群中，依維莫司相比常規(guī)治療的療效及安全性。 研究發(fā)現(xiàn) 1、66.7%的晚期難治性乳腺癌存在PI3K/AKT/mTOR通路基因變異； 2、在上述患者中，依維莫司跨適應(yīng)癥治療相比于常規(guī)治療（經(jīng)驗(yàn)治療、最佳支持治療）與較差的PFS顯著相關(guān)。 研究結(jié)果于8月6日在線發(fā)表于Cancer Medicine（IF 3.4,Everolimus-containing therapy versus conventional therapy in the treatment of refractory breast cancer patients with PI3K/AKT/mTOR mutations: A retrospective study）。  研究背景 大部分的晚期乳腺癌患者最終會(huì)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案產(chǎn)生耐藥，多線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后治療策略的選擇是臨床中的難點(diǎn)和研究熱點(diǎn)。隨著二代測(cè)序技術(shù)（next generation sequencing, NGS）被FDA批準(zhǔn)用于腫瘤的伴隨診斷及輔助診斷，通過(guò)NGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)可用藥的基因變異從而指導(dǎo)下一步治療方案的觀念也日益被醫(yī)生和患者所接受，在臨床中的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。既往研究報(bào)道，34.9%~51.6% 的晚期實(shí)體瘤患者可通過(guò)NGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)可用藥變異，其中PI3K/AKT/mTOR是最常見的變異通路。mTORC1抑制劑依維莫司是針對(duì)PI3K/AKT/mTOR通路的靶向藥物之一。因此，在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法抵抗的晚期難治性實(shí)體瘤患者中，依維莫司常被跨適應(yīng)癥使用以期控制具有上述基因變異患者的病情。既往多項(xiàng)案例報(bào)道提示，存在PI3K/AKT/mTOR通路變異的三陰性乳腺癌、HER2陽(yáng)性乳腺癌、胃癌患者對(duì)依維莫司治療敏感。但BOLERO-2研究提示，在激素受體陽(yáng)性HER2陰性乳腺癌患者中，依維莫司的獲益不受PIK3CA基因狀態(tài)的影響。II期研究SHIVA發(fā)現(xiàn)，存在PI3K/AKT/mTOR通路變異的晚期多線治療失敗的腫瘤患者（不區(qū)分腫瘤類型）接受含依維莫司治療較醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)治療并不能提高患者的PFS（HR 0.79, 95%CI 0.51-1.24; P=0.30）。在乳腺癌中，PI3K/AKT/mTOR通路變異是內(nèi)分泌治療和抗HER2治療的重要耐藥原因。目前在激素受體陽(yáng)性HER2陰性絕經(jīng)后乳腺癌患者中，依維莫司聯(lián)合治療（依西美坦/氟維司群/他莫昔芬）是標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。但依維莫司在PI3K/AKT/mTOR通路變異的晚期多線治療失敗的乳腺癌患者中的療效仍不明確。 基于上述背景，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）、浙江省腫瘤醫(yī)院與思路迪醫(yī)學(xué)部共同設(shè)計(jì)并開展了一項(xiàng)回顧性研究，旨在評(píng)估依維莫司跨適應(yīng)癥治療對(duì)比常規(guī)治療在攜帶PI3K/AKT/mTOR通路變異的難治性乳腺癌患者中的療效及安全性。 研究設(shè)計(jì) 研究連續(xù)納入上述研究中心在2015年7月至2017年10月之間接受了NGS檢測(cè)（至少包含19個(gè)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路基因的Panel，檢測(cè)平臺(tái)為上海思路迪醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所）的78例晚期乳腺癌患者，符合入組條件的患者納入該研究（1.晚期多線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的乳腺癌患者；2.具有PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路基因變異；3.接受了依維莫司治療或常規(guī)治療，包括經(jīng)驗(yàn)治療或最佳支持治療，該研究中接受依維莫司治療的患者均為跨適應(yīng)癥治療，且HER2陽(yáng)性患者須同時(shí)聯(lián)合抗HER2治療）。首要研究終點(diǎn)為依維莫司治療組相比于常規(guī)治療組間無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（progression-free survival, PFS）的差異，次要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（overall response rate, ORR）和安全性。  研究結(jié)果 78例晚期乳腺癌患者中，52例（66.7%）存在PI3K/AKT/mTOR通路變異，最常見的變異基因是PIK3CA（76.9%，40/52）。最終32例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入本研究，其中19例（59.4%）患者接受了含依維莫司治療，13例患者接受了常規(guī)治。72.7%的患者至少接受過(guò)二線治療失敗，且大部分患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，依維莫司治療組的中位PFS為1.9個(gè)月，常規(guī)治療組的中位PFS為3.6個(gè)月。依維莫司治療與較差的PFS顯著相關(guān)（HR 3.6；95% CI 1.48-8.81; P=0.0005）（下方左圖）。在COX多因素分析中（納入年齡、激素受體狀態(tài)、HER2狀態(tài)、治療分組），治療分組是PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（HR 2.24; 95% CI 1.34-3.75; P= 0.002）。依維莫司組和常規(guī)治療組的ORR分別為15.4%（2/13）和23.1%（3/13）（P=1.000）。依維莫司組中獲得部分緩解的兩位患者均攜帶PIK3CA突變；常規(guī)治療組中獲得部分緩解的3位患者中兩位患者攜帶PIK3CA突變，一位患者攜帶PIK3R1突變（下方右圖）。  依維莫司治療組的3-5級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為26.3%（5/19），常規(guī)治療組為38.5%（5/13），兩組之間無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.699）。依維莫司組最常見的治療不良事件為胃炎（5/19, 26.3%）和貧血（5/19, 26.3%）, 常規(guī)治療組則為中性粒細(xì)胞減少癥（4/13, 30.8%）和貧血（4/13, 30.8%）。 這項(xiàng)真實(shí)世界的回顧性研究提示：存在PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路基因變異的難治性乳腺癌患者中，跨適應(yīng)癥使用依維莫司帶來(lái)的獲益可能是有限的，需要進(jìn)一步前瞻性研究來(lái)明確其療效。 研究局限性 研究樣本量較小，且為回顧性研究，可能存在某些不可避免的混雜因素，因此具有一定的局限性。此外，入組的患者均經(jīng)過(guò)多線治療失敗，且可能同時(shí)伴有其他通路的變異，可能會(huì)影響依維莫司的獲益。 南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）的殷詠梅教授為本研究的通訊作者，浙江省腫瘤醫(yī)院的王曉稼教授為本研究的共通訊作者，浙江省腫瘤醫(yī)院的陳占紅教授為本研究的第一作者。研究同時(shí)獲得國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目等基金資助。  |
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