《癌癥發(fā)現(xiàn)》是美國癌癥研究會的官方出版物，以下為您介紹該雜志8月份的主要內(nèi)容。

醫(yī)學(xué)論壇網(wǎng)腫瘤編譯整理

胃腸癌體細(xì)胞突變產(chǎn)生新抗原

成功的免疫監(jiān)視和T淋巴細(xì)胞清除腫瘤通常是由于識別腫瘤特異性體細(xì)胞突變產(chǎn)生的新抗原。

高突變率的惡性腫瘤與免疫療法成功有關(guān)，低突變的腫瘤對免疫療法反應(yīng)很差，是否由于免疫細(xì)胞的固有特征或腫瘤本身仍然不清楚。

為了檢出新抗原反應(yīng)性腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，Parkhurst及其同事將全外顯子組測序與高通量免疫篩查相結(jié)合，分析了體細(xì)胞突變導(dǎo)致了錯配修復(fù)正常的胃腸癌患者產(chǎn)生新抗原。

研究納入75例患者，突變數(shù)量從22至928，其中94％為單核苷酸變異。

83％患者存在新抗原反應(yīng)性T細(xì)胞，所有篩選的多肽變體的1.6％，并且對野生型肽表現(xiàn)出極小的活性或沒有活性。

基于4-1BB的上調(diào)或來自反應(yīng)性T細(xì)胞的IFNγ的分泌，新抗原識別是明顯的，其中46％的新抗原被CD8+T細(xì)胞識別，54％被CD4+T細(xì)胞識別。

在體外延長培養(yǎng)T細(xì)胞或在新抗原暴露后喪失CD3表達(dá)后，新抗原反應(yīng)性通常喪失。

這些結(jié)果表明，即使是體細(xì)胞突變數(shù)量較少的癌癥也會引起循環(huán)T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。利用新抗原的激活潛力可以成為增加免疫療法效力的新途徑。

RNA聚合酶I抑制在血癌患者中是可行的

抑制核糖體合成已成為多種癌癥的潛在治療策略，因為具有高細(xì)胞分裂速率的細(xì)胞需要通過RNA聚合酶I重要轉(zhuǎn)錄核糖體DNA基因。

在I期劑量遞增研究中，Khot及其同事評估了CX-5461在復(fù)發(fā)和難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中的安全性和藥代動力學(xué)特征。

主要目標(biāo)是確定CX-5461的安全性和耐受性，次要目標(biāo)是評估藥代動力學(xué)和藥效學(xué)、初步抗腫瘤活性以及TP53突變狀態(tài)作為預(yù)測生物標(biāo)志物的影響。

16名患者接受劑量遞增的CX-5461治療7個療程。CX-5461的最大耐受劑量為170mg/m2。

不良事件包括光敏反應(yīng)、中性粒細(xì)胞和血小板計數(shù)降低、貧血和掌跖紅斑感覺不良，后者表現(xiàn)為劑量限制性毒性。

CX-5461在靜脈給藥后1小時內(nèi)達(dá)到最大血漿濃度，平均終末半衰期為45.5小時。

經(jīng)過治療，一名患有間變性大細(xì)胞淋巴瘤的患者表現(xiàn)出持續(xù)的部分有效12個月以上。為該研究開發(fā)的熒光原位雜交測定證實了針對PolI的靶向藥物活性，證明rDNA轉(zhuǎn)錄抑制獨立于TP53突變狀態(tài)和CX-5461劑量。

這些結(jié)果表明，CX-5461應(yīng)作為單一療法進(jìn)一步評估，或與血液系統(tǒng)癌癥中已確立的靶向療法聯(lián)合使用。

RAS通路激活致使Gilteritinib的繼發(fā)性耐藥

III類受體酪氨酸激酶Fms樣酪氨酸激酶3經(jīng)常在患有急性髓性白血病的患者中發(fā)生突變。

幾種第二代FLT3抑制劑在復(fù)發(fā)/難治性FLT3-突變AML患者中作為單一療法是有效的，但是通過獲得FLT3酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中的靶向抗性突變，它們的功效經(jīng)常受到限制。

Gilteritinib是最近批準(zhǔn)的1型FLT3抑制劑，其顯示出針對與AML復(fù)發(fā)相關(guān)的復(fù)發(fā)性內(nèi)部串聯(lián)復(fù)制突變和賦予對II型FLT3抑制劑的繼發(fā)性耐藥的FLT3-TKD突變的臨床活性。

McMahon及其同事評估了使用gilteritinib治療的AML患者治療前和治療后樣本匹配，以研究繼發(fā)性耐藥的機制。

gilteritinib耐藥最常見的機制是激活RAS/MAPK通路突變的發(fā)展；靶向FLT3F691L突變的出現(xiàn)，是下一個最常見的gilteritinib耐藥機制，發(fā)生在少數(shù)患者中，據(jù)先前的體外研究預(yù)測，僅在較低劑量的gilteritinib下發(fā)生。

此外，連續(xù)單細(xì)胞靶向測序在FLT3抑制期間識別出不同的、時而復(fù)雜的克隆進(jìn)化模式，并且顯示在復(fù)發(fā)之前可能出現(xiàn)耐藥突變。

這些發(fā)現(xiàn)證實，復(fù)發(fā)/難治性AML在基因上是簡單的，但是高度多克隆，并且gilteritinib的劑量可能調(diào)節(jié)對gilteritinib的繼發(fā)耐藥機制，但不是其最終代。此外，該數(shù)據(jù)識別了可以增強gilteritinib對于FLT3-突變AML患者功效的潛在組合方法。

FGFR抑制劑TAS-120對FGFR2耐藥突變具有活性

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是一種侵襲性惡性腫瘤，其治療選擇有限。最近的臨床試驗證明了ATP競爭性FGFR激酶抑制劑的功效，包括BGJ398和Debio1347;然而，F(xiàn)GFR2二次突變介導(dǎo)的獲得性耐藥阻止了持續(xù)的臨床反應(yīng)。

Goyal及其同事評估了4例FGFR2融合陽性ICC患者TAS-120的療效，患者起初對治療有反應(yīng)，然后在用BGJ398或Debio1347治療后發(fā)生進(jìn)展。

對腫瘤活檢和循環(huán)腫瘤DNA的分析顯示，病情進(jìn)展與FGFR2激酶結(jié)構(gòu)域中多個二級突變的出現(xiàn)相關(guān)。

隨后TAS-120治療導(dǎo)致使患者部分緩解、兩名患者穩(wěn)定，表明TAS-120克服對ATP競爭性FGFR抑制劑耐藥的能力。

對患者的ICC細(xì)胞系功能建模證明了這些腫瘤對持續(xù)FGFR信號傳導(dǎo)的依賴性，并識別出每種FGFR抑制劑的不同耐藥譜。

這些研究還證實了TAS-120對幾種繼發(fā)性FGFR2耐藥突變的活性，這與在患者的ctDNA分析中觀察到的克隆動力學(xué)一致。

此外，結(jié)構(gòu)模型支持這些不同藥物反應(yīng)的分子基礎(chǔ)，例如提供了TAS-120的共價結(jié)合可能有助于幾種FGFR2突變持續(xù)活性的證據(jù)。

這些發(fā)現(xiàn)證明了TAS-120的臨床應(yīng)用，并且表明在連續(xù)腫瘤活組織檢查和ctDNA分析的指導(dǎo)下，F(xiàn)GFR抑制劑的戰(zhàn)略測序可以延長患有FGFR2融合陽性ICC患者益處的持續(xù)時間。

人類HSC展示與年齡相關(guān)的表觀遺傳重新編程

雖然衰老與骨髓性惡性腫瘤的風(fēng)險增加有關(guān)，但導(dǎo)致造血干細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的確切事件仍然未知。

為了確定導(dǎo)致這種風(fēng)險的因素，Adelman及其同事評估了來自年輕和年老健康捐贈者的人類HSC表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄中與年齡相關(guān)的變化。

該綜合分析顯示，老年正常HSC的特征在于可重復(fù)和全基因組重編程的DNA甲基化和靶向參與發(fā)育和癌癥基因的組蛋白修飾。

年齡相關(guān)的活性增強劑失調(diào)與參與表觀遺傳修飾、淋巴和免疫信號傳導(dǎo)以及髓樣白血病的基因有關(guān)。

在衰老期間，在二價啟動子處喪失組蛋白H3賴氨酸4三甲基化與從參與WNT和Hedgehog信號傳導(dǎo)的基因以及癌癥相關(guān)途徑的二價轉(zhuǎn)變?yōu)橐种葡嚓P(guān)。

值得注意的是，無論年齡組如何，在急性髓性白血病患者的樣本中也發(fā)現(xiàn)了一些與年齡相關(guān)的表觀遺傳改變。

此外，老年HSC的表觀遺傳變化與編碼表觀遺傳調(diào)節(jié)因子和造血轉(zhuǎn)錄因子的基因的差異表達(dá)相關(guān)，包括Kruppel樣因子6隨年齡的下調(diào)。

在體外，KLF6在正常CD34+細(xì)胞中的敲除增加了髓樣集落形成和重現(xiàn)的老年HSC轉(zhuǎn)錄譜以及AML相關(guān)和癌癥相關(guān)基因的富集。

總之，這些研究結(jié)果表明，HSC中與年齡相關(guān)的表觀遺傳重編程可能會削弱其分化能力并可能導(dǎo)致惡性髓樣轉(zhuǎn)化。

癌相關(guān)成纖維細(xì)胞在PDAC中具有抗原呈遞特征

胰腺導(dǎo)管腺癌沒有有效的治療方法，其進(jìn)展和治療抵抗的主要原因是各種非惡性基質(zhì)細(xì)胞，稱為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞。

使用富含成纖維細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法，Elyada及其同事分析了人類PDAC腫瘤、鄰近正常組織和小鼠胰腺腫瘤。

該技術(shù)證實該組先前鑒定的肌成纖維細(xì)胞CAF和炎性CAF存在于PDAC腫瘤中，能夠定義其轉(zhuǎn)錄譜，并揭示這些細(xì)胞類型的先前未鑒定的標(biāo)記基因。

該策略還揭示了一種新的CAF亞群，稱為抗原呈遞CAF，其特征在于它們與MHCII類相關(guān)基因的表達(dá)，暗示它們可能與CD4+T細(xì)胞相互作用。確認(rèn)這一點，apCAFs在體外表現(xiàn)出CD4+T細(xì)胞的抗原依賴性激活。

像iCAF和myCAF一樣，apCAF是動態(tài)的，能夠區(qū)分為myCAF。

apCAF獨特的上調(diào)抗原呈遞、抗原加工、脂肪酸代謝和MTORC1信號傳導(dǎo)途徑以及MYC靶標(biāo)。

進(jìn)一步區(qū)分apCAF與其他CAF，apCAF對STAT1具有更高的活性，STAT1以IFNγ依賴性方式介導(dǎo)MHCII表達(dá)。

此外，apCAFs不會產(chǎn)生誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖所需的共刺激分子，這表明它們表達(dá)的MHCII是一種使CD4+T細(xì)胞失活的誘餌受體，增加了PDAC中的免疫抑制，造成了典型的PDAC對免疫療法缺乏反應(yīng)。

β-連環(huán)蛋白造成肝細(xì)胞癌PD-1抑制劑的耐藥性

免疫檢查點抑制劑nivolumab和pembrolizumab可以在肝細(xì)胞癌中引起強烈反應(yīng)，但僅在20％或更少的患者中，并且HCC中PD-1抑制劑耐藥的機制尚不清楚。

RuizdeGalarreta及其同事建立了一種HCC小鼠模型，以檢測遺傳差異對免疫監(jiān)視的影響，可能對免疫治療反應(yīng)有影響。

在MYC;p53?/?的背景下，內(nèi)源性抗原表達(dá)通過T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視減少了腫瘤形成，從而提高了存活率。

然而，MYC背景中的β-連環(huán)蛋白活化導(dǎo)致免疫耐藥，因為當(dāng)β-連環(huán)蛋白被激活時，通常限制腫瘤生長的CD103+樹突細(xì)胞和抗原特異性CD8+T細(xì)胞不適當(dāng)?shù)啬技侥[瘤中。

CTNNB1在高達(dá)37％的HCC中發(fā)生突變，來自360名攜帶CTNNB1突變的HCC患者的腫瘤轉(zhuǎn)錄分析顯示樹突細(xì)胞標(biāo)志物、T細(xì)胞標(biāo)志物和耗盡標(biāo)志物PD-1的表達(dá)降低，表明免疫排除。

此外，對59例HCC患者樣本的隊列分析顯示，β-連環(huán)蛋白染色與CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少相關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)表明，CTNNB1突變狀態(tài)可能被證明是一種有用的生物標(biāo)志物，用于確定哪些患者可能對抗PD-1療法有反應(yīng)。

此外，這種肝細(xì)胞癌小鼠模型也可用于未來研究腫瘤中信號通路影響免疫系統(tǒng)限制其生長能力的方式，潛在地使得能夠發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)背后的其他機制。

論文信息:

DOI:10.1158/2159-8290.CD-ITI9-8PublishedAugust2019

2021年七月，谷歌與美國西北大學(xué)醫(yī)學(xué)院合作，將人工智能應(yīng)用到肺癌診斷，分析病人肺部CT掃描結(jié)果。