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肺癌篇 零零零一 Checkmate026（BMS） 試驗題目 Nivolumab作為一線治療對比化療用于一線治療IV期或復(fù)發(fā)性PD-L1+非小細胞肺癌的開放標(biāo)簽、隨機、III期臨床試驗（NCT02041533） 試驗設(shè)計 試驗人數(shù)：1325人 試驗類型：隨機、平行、開放性試驗 開始時間：2014年3月25日 結(jié)束時間：2016年7月1日 試驗方法 A組：Nivolumab受試者 B組：研究者選擇的化療 主要終點指標(biāo) 無進展生存期（PFS） 入選人群 患者之前未接受過全身性治療，而且經(jīng)檢測為PD-L1表達陽性（PD-L1≥ 5%）。 試驗結(jié)果 nivolumab組在mPFS的主要終點上相比化療組沒有改善（4.2 vs 5.9個月)，中位OS分別為14.4和 13.2個月。 失敗原因分析 ①PD-L1表達陽性（PD-L1≥ 5%）比例設(shè)置過低。在KEYNOTE-024研究中，默沙東公司以腫瘤細胞PD-L1表達不小于50%，試驗結(jié)果為陽性。 ②研究者認為該項研究結(jié)果為陰性的主要原因可能在于隨機的不平衡，例如納武單抗治療組中女性及PD-L1高表達人數(shù)少于化療組，所以這兩個亞組中，納武單抗治療的患者無進展生存期均不理想。 ③入組人群因素。CheckMate-026研究中，納武單抗治療組中有將近40%的患者既往接受過放療，而KEYNOTE-024研究中，帕姆單抗治療組既往接受放療患者的比例則非常地有限。 零零零二 Checkmate451(BMS) 試驗題目 Nivolumab單藥, Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab，或安慰劑維持治療完成鉑類化療后的廣泛期小細胞肺癌（ED-SCLC）的臨床研究（NCT02538666） 試驗設(shè)計 試驗人數(shù)：1327人 試驗類型：隨機、平行、設(shè)盲 開始時間：2015年9月30日 結(jié)束時間：2018年10月1日 試驗方法 A組：Nivolumab單藥治療 B組：Nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療 C組：安慰劑 主要終點指標(biāo) 總生存率（OS），時間范圍：第一個受試者隨機化后大約37個月 入選人群 ECOG評分≤1、一線鉑類為基礎(chǔ)化療4周期后疾病進展或疾病穩(wěn)定的ED-SCLC患者。 試驗結(jié)果 納武利尤單抗+伊匹單抗與安慰劑組相比并沒有顯著延長OS（HR，0.92; 95％CI 0.75~1.12; P = 0.3693）。納武利尤單抗相比與安慰劑相比也未改善患者OS（HR，0.84; 95％CI 0.69~1.02）。納武利尤單抗+伊匹單抗vs安慰劑PFS 風(fēng)險比（HR）為0.72（0.60-0.87），納武利尤單抗vs安慰劑PFS 風(fēng)險比為0.67（0.56~0.81） 失敗原因分析 ①SCLC非常難以治療，從確診時起，廣泛期SCLC的5年存活率不足5%，5年存活率僅1%-2%。目前，SCLC的臨床治療上幾乎沒有取得有意義的進展。因此，臨床終點指標(biāo)的選擇，HR比值的設(shè)置，以及入選人群都需要慎重。 ②接受聯(lián)合免疫療法或單獨使用Opdivo的患者癌癥進展需要更長的時間，這表示該聯(lián)合治療還是有希望的，尤其對免疫治療有應(yīng)答的患者來說，接下來的挑戰(zhàn)仍是如何選擇和識別能從免疫治療中獲益的患者。 零零零三 CheckMate331(BMS) 試驗題目 Nivolumab對比化療二線治療復(fù)發(fā)性小細胞肺癌患者（SCLC）的療效研究（NCT02481830） 試驗設(shè)計 試驗人數(shù)：803人 試驗類型：隨機、平行、開放性試驗 開始時間：2015年8月28日 結(jié)束時間：2018年8月17日 試驗方法 A組：Nivolumab靜脈輸注 B組：拓撲替康化療 C組：Amrubicin化療 主要終點指標(biāo) 總生存期（OS），時間范圍：約12個月。 入選人群 接受含鉑化療后病情進展的復(fù)發(fā)性SCLC患者。 試驗結(jié)果 結(jié)果顯示，與復(fù)發(fā)性SCLC二線標(biāo)準(zhǔn)護理療法拓撲替康或氨柔比星化療相比，Opdivo未能顯著延長OS，沒有達到研究的主要終點。該研究中Opdivo的安全性與以往涉及SCLC患者的單藥研究中所觀察到的一致。 失敗原因分析 ① PD-L1陽性的受試者較少。相反，而在Keynote-158試驗中， Keytruda更多是基于PD-L1陽性受試者數(shù)據(jù)。 ②治療線數(shù)。羅氏的Tecentriq在Impower-133臨床試驗中取得了成功，該試驗是用于早期SCLC的治療（一線），雖然收效甚微（總生存期延長2個月），但取得成功。 零零零四 Impower-131（羅氏） 試驗題目 Atezolizumab（阿特珠單抗）聯(lián)合卡鉑+紫杉醇或卡鉑+ Nab-紫杉醇對比卡鉑+ Nab-紫杉醇一線治療IV期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的研究（NCT02367794） 試驗設(shè)計 試驗人數(shù)：1021人 試驗類型：隨機、平行、開放性試驗 開始時間：2015年6月11日 結(jié)束時間：2018年10月3日 試驗方法 A組：Atezolizumab +紫杉醇+卡鉑 B組：Atezolizumab + Nab-紫杉醇+卡鉑 C組：Nab-紫杉醇+卡鉑 主要終點指標(biāo) l 無進展生存期（PFS），時間范圍：首次受試者登記后約30個月 l 總體生存期（OS），時間范圍：首次受試者注冊后最多約39個月 入選人群 l 初治晚期期鱗狀NSCLC 試驗結(jié)果 與卡鉑/紫杉醇或納米紫杉醇相比，在此化療基礎(chǔ)上增加 atezolizumab一線治療轉(zhuǎn)移性肺鱗癌，PFS 得以延長。中位 PFS: 6.3 vs 5.6 月; HR: 0.71 (95% CI: 0.60-0.85; P = .0001)。 所有PD-L1亞組的 PFS 都有延長。高 PD-L1表達組獲益最多 (中位 PFS: 10.1 vs 5.5 mos; HR: 0.44; 95% CI: 0.27-0.71)。 但兩治療組的 OS 沒有明顯差異。HR: 0.96 (95% CI: 0.78-1.18; P = .6931)。 失敗原因分析 該項臨床試驗顯示PFS獲益，但總生存期未達終點，因此非嚴格意義的失敗。但提示該療法在一線鱗狀NSCLC中優(yōu)勢可能不足。 零零零五 MYSTIC(阿斯利康) 試驗題目 Durvalumab聯(lián)合treelimumab或Durvalumab單藥對比標(biāo)準(zhǔn)鉑類化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的一項III期隨機、開放標(biāo)簽、多中心、全球性的臨床研究（NCT02453282） 試驗設(shè)計 試驗人數(shù)：1118人 試驗類型：隨機、平行、開放性試驗 開始時間：2015年7月21日 結(jié)束時間：2018年10月4日 試驗方法 A組：PD-L1單克隆抗體單藥治療 B組：PD-L1 + Tremelimumab聯(lián)合治療 C組：標(biāo)準(zhǔn)化療治療 主要終點指標(biāo) l durvalumab + tremelimumab聯(lián)合治療與標(biāo)準(zhǔn)化療對比，主要終點指標(biāo)為無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），時間范圍：3年 l durvalumab治療與標(biāo)準(zhǔn)化療對比，主要終點指標(biāo)為總生存期（OS），時間范圍：3年 入選人群 l 沒有先前的化療或任何其他全身治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NSCLC。 試驗結(jié)果 2018年11月在ESMO IO大會上MYSTIC研究公布了最終數(shù)據(jù)，與化療相比，無論是Durvalumab 聯(lián)合Tremelimumab，還是Durvalumab單藥都不能改善OS。MYSTIC研究的聯(lián)合主要研究終點，OS 11.9個月（聯(lián)合）vs.12.9個月（化療）。 但是，近期的亞組分析表明，MYSTIC研究亞組人群可能獲益： ①Durvalumab單藥vs化療，PDL1≥25%人群生存期延長3.4個月，為16.3 vs 12.9個月。 ②按tTMB≥10mut/Mb及＜10mut/Mb分層組間比較分析：tTMB≥10的患者用Durvalumab及Durvalumab+treme的中位OS都優(yōu)于化療組（18.6m vs 16.6m vs 11.9m），而tTMB＜10的OS無差異。 ③ 按bTMB≥20mut/Mb及＜20mut/Mb分層組間對比：bTMB≥10的患者用Durvalumab藥+treme的中位OS明顯優(yōu)于Durvalumab組及化療組（21.9m vs 12.6m vs 10.0m），而bTMB＜20的OS無差異。 ③采用two-stage model（IPCW和RPSFT）對后續(xù)免疫治療的影響進行校對后，結(jié)果顯示Durvalumab vs化療的中位OS從校對前的16.3m vs 12.9m拉開到16.2m vs 11.5m，HR由0.76變?yōu)?.66，P值也從0.036降到0.002，Durvalumab OS明顯優(yōu)于化療。 失敗原因分析 ①試驗設(shè)計之初未做好分層分析。 ②試驗為1線治療，OS受到了后續(xù)免疫治療的影響。 ③未設(shè)計好生物標(biāo)志物的的界值。 零零零六 ARCTIC（阿斯利康） 試驗題目 Durvalumab單藥，或Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab，對比標(biāo)準(zhǔn)療法三線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的全球臨床研究（NCT02352948） 試驗設(shè)計 試驗人數(shù)：597人 試驗類型：隨機、平行、開放性試驗 開始時間：2015年1月13日 結(jié)束時間：2018年2月9日 試驗方法 子研究A：durvaluma單藥VS研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)療法（長春瑞賓，吉西他濱和厄洛替尼）。受試者為PD-L1陽性腫瘤患者。 子研究B：durvalumab+ tremelimumab聯(lián)合VS研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)療法（長春瑞賓，吉西他濱和厄洛替尼）。受試者為PD-L1陰性腫瘤患者。 主要終點指標(biāo) 總生存期（OS），時間范圍：約36個月. 無進展生存期（PFS），時間范圍：約36個月 入選標(biāo)準(zhǔn) l 之前接受過至少兩種系統(tǒng)性治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌，排除EGFR/ALK突變。 試驗結(jié)果 ①子研究A中，Durvalumab組及標(biāo)準(zhǔn)治療組的中位OS分別為11.7和6.8個月（HR, 0.63; 95% CI, 0.42-0.93），中位PFS分別為3.8個月和2.2個月（HR, 0.71; 95% CI, 0.49-1.04），ORR方面，Durvalumab組和標(biāo)準(zhǔn)治療組組分別為35.5%和12.5%。在后線治療中，對于PDL1≥25%的患者，durvalumab的各方面獲益都優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。 ②子研究B中，Durvalumab 聯(lián)合Tremelimumab組及SoC 組的中位OS分別為11.5 個月和8.7個月（HR, 0.80; 95% CI, 0.61-1.05）。中位PFS分別為3.5個月（HR, 0.77; 95% CI, 0.59-1.01）。ORR分別為14.9%和6.8%。聯(lián)合使用未能延緩疾病進展，也未能延長患者的生命。 子研究B失敗原因分析: Durvalumab 本身有療效，而添加 Tremelimumab 后卻沒有療效，有分析認為Tremelimumab實際上可能抵消了 Durvalumab可提供的療效。 零零零七 Javelin Lung 2000（輝瑞） 試驗題目 Avelumab對比多西紫杉醇二線治療含鉑方案治療后進展的非小細胞肺癌的III期開放標(biāo)簽的多中心臨床研究（NCT02395172） 試驗設(shè)計 試驗人數(shù)：792人 試驗類型：隨機、平行、開放性試驗 開始時間：2015年3月24日 結(jié)束時間：2017年11月22日 試驗方法 A組：Avelumab B組：多西紫杉醇 主要終點指標(biāo) 總生存期（OS），時間范圍：從隨機化日期到數(shù)據(jù)截止日期的時間（評估為907天）。 入選人群 l IIIB/IV，含鉑化療治療進展后的NSCLC。 試驗結(jié)果 ①結(jié)果顯示，PD-L1表達≥1%患者接受avelumab和多西他賽治療的OS分別為11.4個月和10.3 個月（HR=0.90；96%CI：0.72~1.12；p=0.1627），研究未達到首要研究終點。 ②探索性分析表明avelumab治療的PD-L1中高表達（≥50%和≥80%）患者的OS延長。在PD-L1表達≥80%的患者中，avelumab治療的OS為17.1個月，顯著優(yōu)于化療治療的9.3個月（HR=0.59），PD-L1≥50%患者組也顯示出同樣趨勢，OS分別為13.6個月和9.2個月（HR=0.67）。 失敗原因分析: 失敗原因分析: 對照組后續(xù)繼續(xù)使用其他 PD-1/PD-L1 類藥物,對總生存期（OS）有影響。病情惡化的患者繼續(xù)使用其他PD-1/PD-L1 類藥物，多西他賽組VS avelumab 治療組: 26.4% vs 5.7%多西他賽組遠多于avelumab。 若使用統(tǒng)計學(xué)分析刪除后續(xù)治療的影響，在 PD-L1 陽性的患者中，avelumab 相較于多西他賽能夠降低 20% 的死亡風(fēng)險（HR=0.80，95% CI 0.62–1.04），試驗將能夠達到其主要終點。 |
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