靶向給藥被認(rèn)為是克服傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中使用的游離藥物的幾個關(guān)鍵缺點的最重要的策略之一，如藥物的生物利用度極低，需要高劑量和隨之而來的嚴(yán)重副作用。隨著先進(jìn)納米技術(shù)的飛速發(fā)展，各種靶向給藥系統(tǒng)(DDSs)得到了廣泛的開發(fā)和深入的研究，其獨特的優(yōu)勢包括增強(qiáng)藥物包封能力、增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性、控釋藥物、靶向修飾增強(qiáng)腫瘤積累等。然而，由于其體內(nèi)治療效果不理想，很大程度上依賴于其達(dá)到、積累和作用的能力，因此其在臨床上的轉(zhuǎn)化仍面臨很大的挑戰(zhàn)最終目標(biāo)的行動。

據(jù)報道，只有0.7%的納米載體藥物最終能夠到達(dá)實體腫瘤組織并積累。更糟的是，在到達(dá)它們的分子作用位點之前，從納米載體釋放到細(xì)胞質(zhì)中的藥物將不可避免地經(jīng)歷一段曲折的旅程，并在細(xì)胞和亞細(xì)胞水平上通過一些障礙，如內(nèi)體誘捕和溶酶體降解。因此，探索更先進(jìn)的藥物載體和相應(yīng)的DDSs，能夠更有效地將藥物運送到所需的亞細(xì)胞靶標(biāo)，無疑將有助于提高藥物的安全性治療效果及藥理反應(yīng)的澄清。

通常，大多數(shù)DDSs的發(fā)展歷程都以細(xì)胞內(nèi)化結(jié)束。事實上，細(xì)胞核作為細(xì)胞增殖、代謝、基因激活和細(xì)胞周期管理的中樞調(diào)節(jié)因子，被認(rèn)為是各種治療藥物和基因尤其是惡性腫瘤最理想的靶點。例如，大量的DNA毒素抗癌藥物，包括順鉑、喜樹堿和阿霉素(doxorubicin,DOX)，通過與DNA螺旋或其相關(guān)酶的相互作用誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。此外，基因治療的有效性取決于完整的治療外源基因進(jìn)入細(xì)胞核的傳遞效率，目的是糾正存在于細(xì)胞核中的功能失調(diào)和/或缺失基因，以便在遺傳水平上治療疾病。除了化療和基因治療外，其他產(chǎn)生自由基的治療方式也需要在細(xì)胞核附近發(fā)揮最大的作用。例如，由于光動力治療(PDT)中產(chǎn)生的活性氧(ROS)的壽命有限，擴(kuò)散距離極短，PDT納米試劑應(yīng)定位在相互作用靶點(DNA、RNA、蛋白質(zhì)等)附近的位置，以保證其氧化電位的有效性。同樣地，放射治療的治療效果將通過在細(xì)胞核中直接產(chǎn)生x射線觸發(fā)的自由基而得到增強(qiáng)。因此，DDSs直接進(jìn)入細(xì)胞核，并隨后釋放治療藥物，很可能使DDSs繞過亞細(xì)胞屏障，將藥物集中在靶細(xì)胞周圍從而降低耐藥性，顯著提高療效。

基于這些核靶向DDSs的最新進(jìn)展，我們將從各種核內(nèi)交付納米治療學(xué)的詳細(xì)設(shè)計和化學(xué)合成入手，總結(jié)細(xì)胞靶向納米復(fù)合材料作為高效腫瘤治療學(xué)的化學(xué)設(shè)計和構(gòu)建原則(圖1)。

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在此基礎(chǔ)上，從化療、多藥耐藥(MDR)、基因治療、PDT、光熱治療(PTT)、協(xié)同治療等方面重點介紹了其生物學(xué)應(yīng)用。

利用納米技術(shù)，直接將治療劑輸送到其最終目的地——細(xì)胞核(或線粒體/溶酶體/內(nèi)質(zhì)網(wǎng))，無疑是最大限度提高各種癌癥治療方式(如化療、基因治療、PDT和PTT)療效的有前途的策略。核靶向納米復(fù)合材料的成功構(gòu)建無疑將為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大貢獻(xiàn)提供巨大的機(jī)遇。然而，細(xì)胞的進(jìn)一步推廣仍面臨挑戰(zhàn)。

從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的核靶向納米復(fù)合材料，有以下幾個問題丞待解決。

開發(fā)更安全、更具有生物相容性的納米復(fù)合材料

埃爾-賽義德研究小組最近的報告表明，金屬納米粒子的核積累可能會觸發(fā)DNA破壞和抑制細(xì)胞分裂由于他們的金屬成分。因此，需要進(jìn)一步探索具有更好的生物相容性和生物降解性、可調(diào)尺寸和形態(tài)規(guī)律性以及表面功能化的新型藥物載體。特別是從材料合成到血液循環(huán)，直至到達(dá)亞細(xì)胞靶點，必須保證納米復(fù)合材料的單分散性。此外，從人免疫缺陷病毒中提取的TAT多肽的潛在細(xì)胞毒性，不能完全排除或忽略，因此其他種類的細(xì)胞靶向配體/蛋白/多肽作為更高生物安全性和核膜穿越效率的核定位序列將使核靶向給藥系統(tǒng)更加有利。

多層面定位策略的探索

為了克服從脈管系統(tǒng)到亞細(xì)胞細(xì)胞器等連續(xù)的生物學(xué)障礙，通過將不同的靶向方案組合到一個交付系統(tǒng)中來實現(xiàn)多方面的靶向策略是非?？扇〉摹榱藢崿F(xiàn)這一點，除了設(shè)計良好的納米載體外，在納米載體表面修飾一種以上的靶向配體也很受歡迎。這種多靶點和序貫靶向作用可能使腫瘤具有有效的血管靶向作用，具有足夠強(qiáng)的細(xì)胞膜親和力，有效攝取腫瘤細(xì)胞，運輸受體結(jié)合穿透核膜，同時阻止網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的快速清除。

智能納米載體的構(gòu)建

智能納米載體的構(gòu)建，以可控的方式在原子核內(nèi)釋放有效載荷。由于大多數(shù)治療藥物只能在細(xì)胞核中發(fā)揮作用，這些藥物在到達(dá)細(xì)胞核前的預(yù)釋放通常會導(dǎo)致不良的毒性和不可避免的副作用。此外，如果貨物能夠成功到達(dá)其核心目標(biāo)，但未能在其中釋放，這也是非常不幸的。因此，在適當(dāng)?shù)牡胤窖杆籴尫抛銐蚨嗟闹委熕幬镆垣@得最大的效果是非常理想的。然而，目前報道的大多數(shù)核靶向DDSs并沒有在核內(nèi)顯示受控釋放。開發(fā)智能核靶向納米復(fù)合材料，在核區(qū)域迅速釋放治療藥物，也是非常有利的。

智能theranostic探測器的構(gòu)建同時進(jìn)行核成像和治療

除了高效的藥物給藥治療外，在治療前/中/后盡早診斷和個性化的生物標(biāo)志物監(jiān)測可能是進(jìn)一步降低癌癥患者死亡率和改善治療結(jié)果的另外兩個重要方面。大量的核定位生物標(biāo)志物如突變的DNA/RNA和分泌蛋白與腫瘤的發(fā)生、行為和/或進(jìn)展高度相關(guān)。因此，迫切需要核靶向theranostic探頭，該探頭能夠同時檢測突變的DNAs/RNAs并以可控的方式對其進(jìn)行破壞，這不僅有利于早期發(fā)現(xiàn)癌癥，而且可以指導(dǎo)個性化的腫瘤治療和治療監(jiān)測。然而，由于缺乏這種智能theranostic探測器，這些應(yīng)用程序還有待探索。

總的來說，發(fā)展核靶向DDSs以提高治療效果將繼續(xù)是一個積極的研究課題。進(jìn)一步深入地探索直接核內(nèi)交付，必將在精密和個性化納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起越來越多令人鼓舞的想法和成果。建議多學(xué)科、多主體的共同努力，致力于核靶向系統(tǒng)的臨床轉(zhuǎn)化，以造福于患者，這是一項長期、艱巨和極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。

參考文獻(xiàn)：Pan Limin,Liu Jianan,Shi Jianlin. Cancer cell nucleus-targeting nanocomposites for advanced tumor therapeutics.[J] .Chem Soc Rev, 2018.

本文為洞察生物原創(chuàng)發(fā)布