吳娜瓊等丨臨床藥物治療雜志

多態(tài)性影響他汀類藥物的藥代動力學(xué)以及藥效動力學(xué)，從而對他汀類藥物的療效產(chǎn)生影響?；蚨鄳B(tài)性以及藥物間相互作用（DDI）會影響他汀類藥物的血漿及肝臟濃度，而這正是他汀相關(guān)肌病風(fēng)險及其藥理學(xué)作用（如他汀的降LDL-C 的能力）的重要決定因素，特別是膜轉(zhuǎn)運體如陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP1B1）以及乳腺癌抑制蛋白（BCRP）在他汀類藥物的血漿及肝臟濃度方面起重要作用[3]。他汀類藥物無論在肌病風(fēng)險還是在降LDL-C 水平的能力方面如發(fā)生變化，均會改變這類藥物臨床應(yīng)用時的效益風(fēng)險比，而且還會影響以開發(fā)新治療為目的的臨床試驗中他汀類藥物的應(yīng)用。

基因組數(shù)據(jù)（如有關(guān)基因變異的數(shù)據(jù)）使得藥物基因組學(xué)得以快速發(fā)展。藥物基因組學(xué)旨在研究藥物與基因之間的相互關(guān)系，最初用于研究新藥開發(fā)，關(guān)注藥物的遺傳學(xué)方面特性以調(diào)整藥物效能[4]。近年來，藥物基因組學(xué)在預(yù)測藥物不良反應(yīng)（ADRs）方面也開辟了新的研究領(lǐng)域[5-6]。

與藥物代謝酶相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）研究已有大量報道。有證據(jù)證實有些SNPs可影響臨床常用藥物如抗凝藥物華法林[7] 以及抗血小板藥物氯吡格雷的藥理作用[8-9]。近年來有關(guān)細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的SNPs 的作用越來越受到重視[10-11]。他汀類藥物在肝臟發(fā)揮作用以及進行代謝，它的主要作用機制是抑制3- 羥基-3- 甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶。因此，肝臟轉(zhuǎn)運蛋白基因的SNPs 在他汀類藥物的血漿及肝細胞內(nèi)濃度調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用，從而影響他汀類藥物的臨床療效以及耐受性。尤其是最近報道的可溶性載體陰離子轉(zhuǎn)運體（SLCO1B1）的常見SNPs 與大劑量辛伐他汀（80mg）所致骨骼肌不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加之間存在相關(guān)性[12]。

瑞舒伐他汀除了經(jīng)過CYP 代謝之外，它在肝細胞中的濃度受活性轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)節(jié)。其中特別相關(guān)的有主要在肝臟細胞基底外側(cè)膜表達的SLCO1B1攝取轉(zhuǎn)運蛋白(influx transpoter) 以及在膽道膜表面表達的BCRP（ABCG2）。SLCO1B1 基因參與編碼肝細胞表面攝取他汀類藥物的載體即 OATP1B1，OATP1B1 在肝細胞基底外側(cè)膜表達， 調(diào)節(jié)他汀類藥物從門靜脈血液中進入到肝細胞內(nèi)。已發(fā)現(xiàn)SLCO1B1 以及ABCG2 基因的SNPs 可改變他汀類藥物的分布以及效能。

人類 OATP1B1 基因定位于12 號染色體短臂21 區(qū)2 帶， 全長10.86kb， 包括15 個外顯子和14 個內(nèi)含子，其編碼基因SLCO1B1的cDNA 包含 2073 個堿基，編碼 691 個氨基酸,存在＞ 20 個的功能遺傳多態(tài)性。近年來, SLCO1B1基因上已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多個SNPs，其中有些SNPs 已經(jīng)在體外或體內(nèi)實驗中證實與轉(zhuǎn)運功能異常有關(guān)。研究多集中在388A>G 和521T>C 兩個位點的突變。

研究表明,OATP1B1 中分布較低的c.521CC 基因型( 在白種人中占2% ～ 5％ ) 比 c.521TT 基因型更能增加人體內(nèi)普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀的血藥濃度。已有大量研究證實OATP1B1對他汀類藥物的藥代動力學(xué)的影響。體外藥代動力學(xué)證據(jù)顯示SLCO1B1(521T>C;Val174 Ala) 以及BCRP（421 C>A ；Gln141 Lys）基因的上述常見非同義SNPs 均可顯著降低轉(zhuǎn)運動能從而影響瑞舒伐他汀在肝細胞內(nèi)的濃度[13]。

OATP1B1 在肝臟攝取許多內(nèi)源性以及外源性化合物如藥物瑞舒伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀等過程中發(fā)揮重要作用[14-16]。在SLCO1B1 SNPs 中，c.388A>G（rs2306283,p.AsnAsp） 以及c.521T>C（rs4149056;p.ValAla）兩個非同義多態(tài)位點在高加索人以及亞洲人群中被證實，它們通過降低轉(zhuǎn)運蛋白功能對OATP1B1 底物的藥代動力學(xué)產(chǎn)生顯著影響[17-19]。由上述兩個SNPs 組成的單體型包括*1a代表無氨基酸變化的單體型（ 即參照的單體型），*1b(c.388A>G)、*5（c.521T>C）以及*15（c.388A>G與c.521T>C 的聯(lián)合） 單體型。

有研究發(fā)現(xiàn)SLCO1B1 多態(tài)性位點攜帶者與參照基因型者相比，普伐他汀和瑞舒伐他汀的血漿濃度增加1.5 ～ 2 倍。在短期臨床研究（<3 個月）中，SLCO1B1 多態(tài)性可增強普伐他汀降LDL-C 多達5% ～ 15%， 而在類似的觀察時程研究中，上述多態(tài)性對瑞舒伐他汀則沒有顯著效應(yīng)[20-22]。SLCO1B1 單體型可降低多種他汀類藥物的轉(zhuǎn)運活性。但需強調(diào)的是SLCO1B1多態(tài)性不能影響所有他汀類藥物的藥代動力學(xué)。如阿托伐他汀，Pasanen 等[23] 觀察到攜帶*5（c.521T>C）≥ 1 個拷貝者，與野生型*1a 者相比，由于血漿藥時曲線下面積（AUC0-48）增加，因而他汀類藥物的暴露量升高。在瑞舒伐他汀中亦可觀察到類似結(jié)果。不過，Lee 等[24] 對141 例研究對象（包括高加索人、中國人、日本人、馬來西亞人以及印度人）進行基因分型，觀察到有關(guān)瑞舒伐他汀的結(jié)果與上述相反。

有關(guān)瑞舒伐他汀的結(jié)論不一致可能歸因于樣本量大小不同。Ho 等[25] 對107 例接受單劑量40mg 普伐他汀的患者進行了研究。作者觀察了*15（*15/*15）純合子與雜合子（*1a/*15）以及野生型（*1a/*1a）相比，其AUC0-5 最高。Pasanen 等[26] 進行了另一項研究發(fā)現(xiàn)SLCO1B1 基因多態(tài)性與他汀藥代動力學(xué)變化之間呈正相關(guān)。他們觀察了32 例接受辛伐他汀治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶*5（c.521T>C）≥ 1 個拷貝者，與野生型者相比，其AUC0- ∞最高。有關(guān)基因多態(tài)性是否影響氟伐他汀藥代動力學(xué)目前尚無證據(jù)。綜上所述，現(xiàn)有的證據(jù)傾向于支持SLCO1B1 基因多態(tài)性可增加他汀類藥物的血漿濃度[27]。

ABCG2 c.421C>A SNP(rs22231142;p.Gln141Lys) 是ABCG2 基因最具特征性的功能多態(tài)位點，可降低BCRP 的活性。一項大樣本研究（GEOSTAT-1）觀察了多態(tài)性對他汀類藥物降脂效能的影響，驗證了攜帶ABCG2 或CYP3A5 至少一個少見等位基因者對瑞舒伐他汀降脂效能會產(chǎn)生影響。證實了表達攜帶ABCG2 c.421C-A 多態(tài)性者其降LDL-C 能力額外增加6.2%。這一額外增加幅度相當于不同基因型之間血漿LDL-C 平均水平相差7.9mg·dL-1。而且，隨機接受瑞舒伐他汀者與隨機接受辛伐他汀者相比，經(jīng)過3 個月治療后LDL-C 達標率（<70m g·dL-1）前者是后者的2.3 倍，證實了那些能夠降低BCRP 活性的多態(tài)性位點可能對能否使LDL-C 達到靶目標產(chǎn)生重要影響[22]。

將上述結(jié)果置于有關(guān)心血管終點的研究中，一項包含14 個隨機臨床試驗納入90056 例患者的薈萃分析顯示LDL-C 每降低39mg ·dL-1，5年內(nèi)主要冠狀動脈及血管性事件下降近25%，提示LDL-C 水平的降低與CHD 相關(guān)事件的降低之間幾乎是線性關(guān)系[2]。因此，盡管在終點研究中沒有評價ABCG2 基因多態(tài)性對CHD 相關(guān)事件是否產(chǎn)生影響，但是從上述研究得出的“ABCG2 c.421C-A 多態(tài)性位點攜帶者可進一步降低LDL-C 達7.9mg·dL-1”，這一結(jié)果預(yù)測5 年CHD 相關(guān)事件可以進一步減少5%左右。

藥代動力學(xué)研究已證實BCRP 421C>A SNPs可導(dǎo)致轉(zhuǎn)運活性降低[28]。據(jù)報道BCRP 是瑞舒伐他汀轉(zhuǎn)出肝臟最主要的轉(zhuǎn)運體[29]，減少瑞舒伐他汀的轉(zhuǎn)出會導(dǎo)致肝臟內(nèi)瑞舒伐他汀的濃度升高，從而更有效抑制HMG-CoA 還原酶。這可能是對于不同基因型個體瑞舒伐他降LDL-C 的療效存在差異的主要機制。有關(guān)BCRP 421 C>A SNPs 對瑞舒伐他汀效能的影響已有在體的臨床研究證據(jù)。首先，BCRP 除了在膽管膜表達之外，還在小腸上皮細胞頂部膜高表達，作為生理性屏障，限制其底物從腸道吸收[30]。

近期兩項在體藥代動力學(xué)研究均報道攜帶BCRP 的一個 A等位基因者可使瑞舒伐他汀血漿峰濃度增加，同時使藥物血漿AUC 增加，如攜帶BCRP 的兩個A 等位基因，上述效應(yīng)則更明顯[31-32]。其次，最近一項研究了191 例中國原發(fā)性高脂血癥患者，接受瑞舒伐他?。?0mg）≥ 4 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BCRP（421A）純合子與BCRP（421C）純合子相比，瑞舒伐他汀降低LDL-C水平的幅度更大［（56.9±2.2）% ;（50.5±1.1）%］，雜合子者LDL-C 降幅為（52.6 ±1.5）%[33]。

有關(guān)SLCO1B1 基因多態(tài)性與他汀類藥物的肌肉毒性方面已有相關(guān)研究報道。有觀察發(fā)現(xiàn)SLCO1B1基因第11 內(nèi)含子非編碼rs4363657 SNP 與肌病存在強相關(guān)性， 對于C 等位基因單拷貝而言（OR ：4.3，95%CI ：2.5 ～ 7.2）；對于CC 基因型而言，與TT 基因型相比（OR ：17.4，95%CI ：4.8~62.9）。與肌病關(guān)聯(lián)性最強的是*5 SNP（c.521T>C）， 對于C 等位基因單拷貝而言（OR ：4.5，95%CI ：2.6 ～ 7.7）；對于CC 基因型而言，與TT 基因型相比（OR ：16.9， 95%CI ：4.7~61.1）。

SLCO1B1 基因的*5 SNPs（c.521T>C）中C 等位基因?qū)τ诜眯练ニ?0mg 者發(fā)生肌病的貢獻率為60%。該研究在HPS（心臟保護研究）中得以重復(fù)，HPS 研究中辛伐他汀劑量40mg，發(fā)生肌病23 例，16643 例未發(fā)生肌病。結(jié)果*5 SNP 中C 等位基因單拷貝預(yù)測肌?。∣R ：4.7，95%CI ：3.5~6.4）[34]。

總之，對患者進行個體化藥物治療是醫(yī)學(xué)專業(yè)人士所面臨的一項持續(xù)性挑戰(zhàn)（個體化醫(yī)學(xué)），而有關(guān)他汀類藥物代謝相關(guān)基因的多態(tài)性與其療效和安全性的關(guān)聯(lián)研究仍在繼續(xù)深入進行，以期能有更好的結(jié)果以對臨床應(yīng)用產(chǎn)生指導(dǎo)意義。