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大腸癌（Colorectal Cancer，CRC）是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和致死率均位居各種惡性腫瘤的前列，每年全球有約120萬名患者被確診為結直腸癌。隨著我國國民生活水平的提高和飲食結構的改變，大腸癌的發(fā)病率也在逐年增加。大腸癌的遠處轉移極為常見，約20%~25%的患者在確診為大腸癌時就伴隨著肝轉移，大腸癌的遠處轉移和復發(fā)耐藥仍是導致患者死亡的主要原因【1】。研究證明, 大腸癌的發(fā)生機制非常復雜，除了與多種基因調控失常，信號通路傳導異常和環(huán)境因素改變相關，還與非編碼RNA修飾改變密切相關。目前世界范圍內的研究主要集中于大腸癌早期預警、預后預測以及發(fā)現預防與治療的新靶點等方面。雖然，業(yè)界已知長非編碼RNA（lncRNA）可通過多種作用方式廣泛參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，同時研究發(fā)現糖饑餓可促進大腸癌的發(fā)生發(fā)展【2】，但是糖代謝異常是否能通過lncRNA表觀遺傳修飾調控大腸癌的發(fā)生發(fā)展的報道仍然為數不多。2019年8月2日，來自上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院房靜遠教授團隊在Nature Communications 雜志發(fā)表文章 LncRNA GLCC1 promotes colorectal carcinogenesis and glucose metabolism by stabilizing c-Myc，系統揭示了參與大腸癌糖酵解進程的長非編碼lncRNA的特征及其作用機制。研究人員通過大腸癌臨床樣本癌和癌旁的RNA-seq，結合腫瘤細胞模型中糖饑餓誘導的轉錄組lncRNA表達差異芯片交互分析，利用大腸癌細胞模型和小鼠移植瘤動物實驗進行驗證。房教授課題組首次發(fā)現GLCC1 lncRNA能夠響應糖饑餓的誘導表達上調后進一步促進糖酵解和腫瘤細胞生長惡變。臨床分析研究表明GClnc1可參與大腸癌的發(fā)生、腫瘤體積的增加，揭示GLCC1的過表達與大腸癌的預后不良密切相關。該研究首次發(fā)現lncRNA GLCC1聯合TNM分期可以增強對大腸癌病人預后預測的敏感性和特異性，具有潛在的臨床轉化應用前景。在分子機制研究方面，該研究發(fā)現GLCC1主要存在于細胞漿中。GLCC1能夠作為向導分子促進分子伴侶HSP90與糖酵解相關重要轉錄因子c-myc的相互作用，進一步增強c-Myc的蛋白穩(wěn)定性，繼而調控c-myc下游參與糖酵解和腫瘤發(fā)生的基因（例如：LDHA）的激活和功能，最終促進大腸癌的發(fā)生發(fā)展。綜上所述，該研究成果首次發(fā)現長非編碼RNA GLCC1在大腸癌發(fā)生發(fā)展中的可以通過增強重要腫瘤調控因子c-myc的蛋白穩(wěn)定性而促進糖代謝通路的激活，為抗腫瘤新藥的開發(fā)提供重要的新思路和理論依據。房教授團隊下一步將基于已有的胃腸道微生態(tài)（Cell. 2017 Jul 27;170(3):548-563.e16）和表觀遺傳修飾研究（Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):784-801）的研究基礎，尋找更多的有可能參與消化道腫瘤發(fā)生發(fā)展的信號通路及表觀修飾分子，為消化道腫瘤的診斷和治療尋找更多突破和希望。據悉上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科房靜遠教授，洪潔研究員和陳豪燕研究員為本文的共同通訊作者，湯佳音、嚴婷婷和包玉潔博士為文章共同第一作者。https://www./articles/s41467-019-11447-81. Brenner H., Kloor M., Pox C. P. Colorectal cancer. Lancet 2014;383(9927):1490-1502.2. Hirayama A, et al. Quantitative metabolome profiling of colon and stomach cancer microenvironment by capillary electrophoresis time-of-flight mass spectrometry. Cancer Res 69, 4918-4925 (2009).
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