黑永疆博士在同寫意論壇第84期活動中作報(bào)告

對比中國和美國醫(yī)藥的投資回報(bào)率，中國在20%以上，美國只有3%，目前中國的風(fēng)險沒有美國高。

原因是美國創(chuàng)新藥多，失敗率高；而國內(nèi)企業(yè)的臨床試驗(yàn)，一方面是大多數(shù)還處于較早期的I期、II期臨床階段，進(jìn)入III期較少，另一方面這些品類很多都是me-too或me-better，這類產(chǎn)品的臨床成功率要高得多。

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臨床試驗(yàn)是一個成功率很低的活動

新藥臨床試驗(yàn)是一個成功率很低的活動，藥物從I期臨床試驗(yàn)開始要花很多的精力和資源，因此，臨床試驗(yàn)失敗的成本非常高。

根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床I、II、III期的成功率分別為63.2%、30.7%和58.1%，從下圖可見，臨床I、II、III期的成功率呈“V”型轉(zhuǎn)折，II期的失敗率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于I期和III期。

總體看，從I期到上市，臨床研究的成功率不到10%，其中腫瘤藥的成功率更低。

圖1：各階段臨床試驗(yàn)成功率 & 

不同適應(yīng)癥III期成功率

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臨床試驗(yàn)失敗的主要原因

在不同臨床研究階段，臨床試驗(yàn)失敗的原因有所不同。

有文獻(xiàn)對160個臨床I期失敗案例和89個臨床II期失敗案例的原因，從安全性、有效性以及公司策略等方面進(jìn)行了分析。

發(fā)現(xiàn)臨床I期失敗最多的原因是安全性，因有效性失敗的比例不足9%（14/157）；到臨床II期，失敗最多的原因是有效性，比例達(dá)35%（31/89）；而到了臨床III期，有效性作為最主要的失敗原因，占比高達(dá)55%。

圖2：各階段臨床研究失敗原因小結(jié)

而縱觀整個臨床研究，失敗的主要原因有：

• 藥物無效（無法控制）。

  并不是每一個產(chǎn)品都會有預(yù)期的作用或者副作用。

• 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題（可以控制）。

  如何根據(jù)資料、文獻(xiàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，減少臨床試驗(yàn)失敗風(fēng)險成為主要課題。

• 操作問題（可以避免）。

  臨床試驗(yàn)人員的責(zé)任就是要把好藥做成功。如果臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)很合理，藥物也很好，做失敗了，那么這是做臨床試驗(yàn)人員的失職，操作問題是我認(rèn)為最應(yīng)該避免的錯誤。

• 決策問題（決策很重要）。

  公司在臨床I期或者II期失敗時候，如何評估失敗產(chǎn)品？有沒有足夠的信息去評估（大多數(shù)情況下是沒有完整的數(shù)據(jù)而必須做出決定）？如何決定是不是要繼續(xù)投資？……

  這些問題，其實(shí)是通過經(jīng)驗(yàn)以及對資料的分析，對競爭格局的判斷，還有公司內(nèi)部策略等因素來進(jìn)行決策的。因此，決策很重要。

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Case study

怎樣通過合理決策，避免III期臨床失?。?/span>

案例1：輝瑞公司適應(yīng)癥為腎細(xì)胞癌的產(chǎn)品“舒尼替尼”（商品名：索坦）

舒尼替尼曾經(jīng)做了很多臨床試驗(yàn)，其中有七、八個III期臨床試驗(yàn)失敗。例如，乳腺癌的臨床試驗(yàn)。II期臨床的結(jié)果，舒尼替尼單臂臨床實(shí)驗(yàn)應(yīng)答率11%，而卡培他濱（商品名：希羅達(dá)）在同樣的病人應(yīng)答率為20%。但輝瑞決定繼續(xù)開展這一臨床試驗(yàn)的III期。

最終試驗(yàn)結(jié)果：舒尼替尼的無進(jìn)展生存期（PFS）比對照組卡培他濱的短了一半，客觀緩解率11%，而卡培他濱有16%。

回顧II期臨床數(shù)據(jù)，這個III期失敗完全可以被提前預(yù)測：拿一個本來就已經(jīng)比對照組差的資料和數(shù)據(jù)，去決定繼續(xù)進(jìn)行III期臨床研究，這有點(diǎn)像抱著僥幸心理——“萬一成功了呢”？

通過這個案例可見，要尊重?cái)?shù)據(jù)。這很重要。

案例2：輝瑞的一個IGF-1抑制劑：Figitumumab

II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：低劑量組10mg比對照組還差，高劑量組20mg比對照組稍好一點(diǎn)。

但如果調(diào)整7%、11%、46%和52%的crossover time，與對照組沒有區(qū)別，即用藥以后crossover變差，這是一個信號。

但是Sponsor認(rèn)為還可以，因?yàn)楦邉┝拷M20mg hazard ratio從 0.8下降到0.56，結(jié)果變好。是不是還可以繼續(xù)試驗(yàn)？

于是開展了兩個大的III期臨床試驗(yàn)，分別是：

• “Figitumumab與厄洛替尼聯(lián)用”

• “Figitumumab與化療藥物聯(lián)用”

這個臨床試驗(yàn)還沒做完就發(fā)現(xiàn)結(jié)果是陰性，被暫停，試驗(yàn)結(jié)果顯示用藥后試驗(yàn)組比對照組差，臨床試驗(yàn)失敗。這一項(xiàng)研究輝瑞在2009年發(fā)表了文章。

但是后來對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)梳理和確認(rèn)發(fā)現(xiàn)：2009年數(shù)據(jù)有誤，緩解率從78%下降到50%多，客觀緩解率從54%變成37%，這說明當(dāng)時沒有充分確認(rèn)，導(dǎo)致對結(jié)果錯誤報(bào)道，于是文章在2012年被撤回。

此外，即使當(dāng)時特別看好的鱗癌中79%的應(yīng)答率，也修正為后來的42%。改正前后的資料差異很大。由此做出做III期臨床的決策，結(jié)果出來非常差。 

案例3：IDO抑制劑

IDO臨床一期和二期的結(jié)果顯示55%的應(yīng)答率。參照PD-1單一療法約30%左右的應(yīng)答率，他們認(rèn)為從30到55增加了很多，這個結(jié)果看起來不錯，但這是單臂、聯(lián)用的臨床試驗(yàn)。

然后，業(yè)界做了一大批III期臨床試驗(yàn)，例如大公司BMS、Incyte就做了好幾個臨床。

今年6月份ASCO報(bào)道了該類臨床試驗(yàn)結(jié)果：PFS的曲線用藥組與對照組一模一樣，OS也一模一樣——試驗(yàn)的質(zhì)量、結(jié)果都很好很可靠，但可惜IDO抑制劑是無效的。

案例4：Motesanib（AMG-706）

Motesanib是一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（MTKI），是我當(dāng)時領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)的一個產(chǎn)品。

首先開展了一個180例甲狀腺癌的II期單臂的臨床試驗(yàn)。甲狀腺癌有兩種，甲狀腺癌有兩種，一種是MTC。（髓樣甲狀腺癌），一種是DTC（分化型甲狀腺癌）。

試驗(yàn)結(jié)果對兩種不同的甲狀腺癌的組織學(xué)表現(xiàn)很好，腫瘤全部縮小。

這是一個較大的II期單臂臨床試驗(yàn)，但與FDA溝通中，F(xiàn)DA認(rèn)為這是單臂試驗(yàn)，因?yàn)闆]有對照組，無法判斷藥是不是有效，建議做一個隨機(jī)的對照試驗(yàn)——但是這就要耽誤很多年。

而后公司繼續(xù)做其他II期試驗(yàn)，一個是乳腺癌，一個是非小細(xì)胞肺癌。乳腺癌試驗(yàn)有安慰劑和Avastin（bevacizumab）兩個對照。

結(jié)果Motesanib和安慰劑早期有區(qū)別，晚期沒有區(qū)別。試驗(yàn)結(jié)果比較差。在非小細(xì)胞肺癌中，是跟Avastin對比，試驗(yàn)結(jié)果跟Avastin差不多或者略差。

最后公司需要要做決定，下一步怎么做？甲狀腺癌是否重新做,試驗(yàn)的成功率如何？并考慮到市場規(guī)模，競爭者等因素，我們認(rèn)為：

• 雖然甲狀腺癌試驗(yàn)結(jié)果很好，如果做臨床試驗(yàn)基本上肯定成功，但是當(dāng)時計(jì)算美國甲狀腺癌市場規(guī)模只有5000萬美元，5000萬美元對于安進(jìn)來說是太小的數(shù)字，根本不想做（不到5億美元的市場規(guī)模大公司一般不大愿意去做這種產(chǎn)品）。

• GBM（多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）也可能成功，但也是很小的市場規(guī)模。

• Sarcoma（肉瘤）也有很多資料證明這個產(chǎn)品可以成功，但是市場也很小。

• 乳腺癌、肺癌，都有很大的市場規(guī)模。但I(xiàn)I期試驗(yàn)結(jié)果乳腺結(jié)果比較差，肯定不能做。肺癌結(jié)果雖然并不突出，但還是有點(diǎn)效果，跟Avastin差的可能不是很多。

  于是，最后決定繼續(xù)非小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)。 

于是，我們開展了一個III期臨床試驗(yàn)，在30個國家150個sites，入組1500個病人。

結(jié)果如圖，左邊是無進(jìn)展生存期PFS，右邊是OS。PFS0.79的hazard ratio，OS是0.9，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，做了五年的臨床試驗(yàn)宣告失敗。

隨后，對亞洲人亞組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)亞洲病人結(jié)果特別好：非亞洲人是1.0的hazard ratio，沒有差異；但是如果是亞洲人，PFS從對照組14.5個月到給藥組20幾個月，5個月的差異在非小細(xì)胞肺癌是一個巨大差異，而且0.669的Harzard ratio。

這個藥在亞洲病人亞組的表現(xiàn)似乎很不錯。并且我們做了各種各樣的基線調(diào)整、治療后區(qū)別，結(jié)果令人信服。

武田制藥認(rèn)為這很好，于是安進(jìn)將產(chǎn)品授權(quán)武田，在日本繼續(xù)做另一個三期臨床試驗(yàn)。結(jié)果PFS 0.8，OS 0.9，跟之前全球研究一模一樣的結(jié)果，試驗(yàn)失敗了。

從這個臨床試驗(yàn)得到的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)：

• 要盡早跟注冊人員去溝通，確保你的策略能夠注冊。

  Amgen最開始沒有跟FDA討論甲狀腺癌的注冊策略，因此導(dǎo)致單臂的II期臨床試驗(yàn)雖然結(jié)果很好，但對于注冊來說是無效的。

• 選擇適應(yīng)癥一定不單單考慮市場，要看勝算多少，PTRS很重要。

  例如甲狀腺癌雖然適應(yīng)癥很小，市場規(guī)模不大，但有一個適應(yīng)癥能上市，有銷售收入然后再做其他的話，比一個適應(yīng)癥都沒批就失敗要好得多。

• 對臨床試驗(yàn)亞組的分析要非常非常的謹(jǐn)慎。

  因?yàn)閬喗M是一種“假設(shè)成立”，是去衍生發(fā)展一個潛在的假設(shè)，因此基于產(chǎn)品的亞組分析一定要去確認(rèn)是不是真的，確認(rèn)的方法就是依據(jù)隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)。我認(rèn)為這是很重要的一個教訓(xùn)。 

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Case study

產(chǎn)品的開發(fā)策略也很關(guān)鍵

案例5：Regorafenib

上述案例4的產(chǎn)品Motesanbi其實(shí)跟這些索坦很相似，都是anti-VEGF。

當(dāng)時所有的anti-VEGF的小分子藥全做結(jié)直腸癌，一線治療全失敗，包括Sutent、Nexavar、Recentin、Motesanib，他們做fisrt line跟化療聯(lián)用的一線治療，臨床試驗(yàn)III期全都失敗。

但有一個成功的產(chǎn)品是拜耳的瑞格非尼（Regorafenib）。為什么成功？這個產(chǎn)品做的一個三線的單藥臨床試驗(yàn)。

當(dāng)時獨(dú)樹一幟，因?yàn)闆]有人考慮做一個單藥三線臨床試驗(yàn)。用的對照相當(dāng)于就是安慰劑，沒什么治療作用。結(jié)果0.77的Hazard ratio，不算特別好，OS是從5個月延長到6.4個月。 

由此可見，產(chǎn)品開發(fā)策略也很關(guān)鍵。

案例6：Rilotumumab

這是Amgen的另一個產(chǎn)品Rilotumumab，雖然我不是主要負(fù)責(zé)，但是也介入一些開發(fā)工作。

II期臨床試驗(yàn)結(jié)果一般。右邊Over Survival曲線，有點(diǎn)區(qū)別，但不是很大，0.7幾的Hazard Ratio，這時Amgen公司已經(jīng)宣布把這個項(xiàng)目終結(jié)。

結(jié)果做完試驗(yàn)，課題組做了一個樣本分析，又是subset分析。如果看cMET高的病人，結(jié)果差別大，OS 0.48 Hazard ratio，看Median的差不多是2倍，很好的結(jié)果。

根據(jù)subset分析，Amgen開展一個全球多中心的，600例病人的胃癌一線III期臨床試驗(yàn)。

試驗(yàn)尚未做完，中期分析就顯示試驗(yàn)失敗了，不但失敗，對照組比給藥組明顯更好，1.36的Hazard ratio，增加36%的死亡風(fēng)險。

最后結(jié)論，用Rilotumumab對胃癌的OS沒有影響且有風(fēng)險。

Amgen宣布結(jié)束Rilotumumab的臨床試驗(yàn)。之前已經(jīng)終結(jié)過的項(xiàng)目，花這么多錢以后又重新終止，即通過一個小樣本的亞組分析來主導(dǎo)一個III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)非常危險。

所以subst分析可能會誤導(dǎo)、可能會非常危險！

案例7：Ramucirumab

但是，基于Subst分析的III期臨床試驗(yàn)有沒有成功的呢？也有。像禮來的產(chǎn)品Ramucirumab。

Ramucirumab是一個anti-VEGF2的抗體，做了一個肝癌的II期臨床試驗(yàn)，結(jié)果0.86 的Hazard ratio，有一點(diǎn)點(diǎn)區(qū)別但不是很多。

Subset分析發(fā)現(xiàn)如果病人baseline的AFP大于等于400ng/mL，結(jié)果看起來不錯，0.67 Hazard ratio。

禮來基于此開展了二線肝癌的III期臨床試驗(yàn)。III期臨床試驗(yàn)結(jié)果跟II期差不多，0.67 Hazard ratio，臨床試驗(yàn)成功，獲得美國FDA肝癌二線治療的批準(zhǔn)。

這個Subset比較大，而且它是預(yù)先設(shè)定的，這是Subst分析很重要的兩點(diǎn)。

/05/

如何減少III期臨床失敗的風(fēng)險？

減少III期臨床風(fēng)險這個任務(wù)有時候是可能的，有時候是不可能的。

因?yàn)楹芏鄷r候小樣本的II期臨床試驗(yàn)并不能讓我們了解一個分子的全部特性，所以失敗是肯定的。

但我們的責(zé)任是要減少，最小化那些不應(yīng)該失敗的錯誤。

• 詳細(xì)深入地了解研究資料，靶點(diǎn)，早期數(shù)據(jù)，安全性等，非常重要。

• 要合理開展I期、II期早期臨床試驗(yàn)。

  眾多的IDO III期臨床試驗(yàn)，沒有一個II期是隨機(jī)的，全是新單臂聯(lián)合試驗(yàn)。

  聯(lián)合試驗(yàn)如果是II期單臂，很危險，因?yàn)楫a(chǎn)生結(jié)果的原因并不清楚，聯(lián)合用藥時，是不是里面每一個藥都有用——這在結(jié)果從10%增加到90%時容易判斷，但如果如果結(jié)果是從40%增加到60%，則不容易判斷。

• 客觀仔細(xì)分析所有可獲得的數(shù)據(jù)很重要。

  看自己做的項(xiàng)目就像看自己的寶寶，可能不完美，只看好的不看壞的。因此，不要忽略不好的數(shù)據(jù)，不能只看高劑量結(jié)果很好，而不去問低劑量組為什么不好？

  科學(xué)永遠(yuǎn)是對的，但我們不會知道全部。例如，為什么一個產(chǎn)品在高劑量有效，在低劑量不但無效而且更差，這是個很大的警示信號，一定要注意這樣的數(shù)據(jù)。

• 還要有robust hypothesis，不能想當(dāng)然或者存在僥幸心理。

• Smart設(shè)計(jì)也很重要。

  病人的選擇，選什么樣的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，我覺得simple design is the best,越復(fù)雜越麻煩，例如A與 B對比，或者是“A與其他合用”與A對比，都是比較好的簡單設(shè)計(jì)。

• 注意安全性，這也是臨床試驗(yàn)失敗的很重要原因。

• 注意地域性差別。

  中國國內(nèi)可能有這種差別，中國東北和南方區(qū)別可能也有一些，但不是很大。美國或者全球的區(qū)別會很大。有時候會因?yàn)橐粋€區(qū)域造成臨床試驗(yàn)失敗的例子也很多。

• 高效、高質(zhì)量開展也是減少III期臨床失敗很重要的因素。

• 運(yùn)氣也是成功因素之一，只是我們不能控制而已。

  新藥研發(fā)失敗率很高，有時候真的需要一點(diǎn)好運(yùn)氣，像K藥差點(diǎn)被斃掉。

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2019金秋十月第二屆抗體藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展大會

Day1 10月19日（周六）上午

Day1 10月19日（周六）下午

Day2 10月20日（周日）上午

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第一屆精彩回顧

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