編者按：當(dāng)“朱莉效應(yīng)”遇上NGS技術(shù)革新，BRCA檢測開始平民化，不加選擇的檢測亂象一度飽受非議。但近年來，隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷豐富，NCCN等國際指南對BRCA檢測給出了明確的指導(dǎo)建議，針對BRCA突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌的靶向藥物奧拉帕利等PARP抑制劑也獲得FDA批準(zhǔn)。在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院劉強(qiáng)教授的介紹中，我們逐漸看到乳腺癌臨床診療過程中BRCA檢測的合理選擇及干預(yù)問題開始向規(guī)范有序的方向發(fā)展。

劉強(qiáng)教授訪談

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院

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《IOF》：目前很多醫(yī)院都開展了乳腺癌 BRCA 基因的檢測，您能否談一下乳腺癌 BRCA 基因檢測的意義是什么? 哪些人需要接受 BRCA 基因的檢測呢?如果檢測發(fā)現(xiàn)患者或家屬攜帶 BRCA 基因突變，應(yīng)當(dāng)怎么做?如何制定隨訪和預(yù)防策略?

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劉強(qiáng)教授：BRCA基因檢測開始進(jìn)入公眾的視野是在2013年，當(dāng)時(shí)美國影星安吉麗娜朱莉預(yù)防性切除了乳房，原因是她發(fā)現(xiàn)自己存在BRCA基因突變，并且根據(jù)突變預(yù)測出她發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是87%，發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)是50%。在那個(gè)時(shí)候就有很多人打電話或到門診來咨詢，BRCA基因檢測到底是做什么的，她們該不該做？當(dāng)時(shí)國內(nèi)僅有極少數(shù)幾家醫(yī)院能做這項(xiàng)檢測，而現(xiàn)在隨著基因測序的發(fā)展和成本的大幅度下降，這個(gè)檢測已經(jīng)是遍地開花了，很多醫(yī)院和公司都開展了這項(xiàng)檢測。檢測的費(fèi)用也是滾雪球似的下降，3000塊錢左右就能夠進(jìn)行BRCA1和BRCA2兩個(gè)基因檢測，甚至不到七千就可以檢測五十多個(gè)癌癥遺傳相關(guān)的基因。

檢測BRCA的目的到底是什么呢？主要是可以對一些有家族史的乳腺癌患者或者是高危健康人群做發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的評估。如果有這個(gè)基因突變的話，那么她發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)要明顯地增高，對于這個(gè)疾病的篩查就要更緊密，甚至要做一些預(yù)防性的處理。所以就這個(gè)檢測來說，應(yīng)該是針對兩類人群有不同的意義。

第一類是對于有家族史的健康人群。對于沒有家族史的健康人，我們并不常規(guī)建議去做這項(xiàng)檢測。后面我可以仔細(xì)講一下，什么樣的家族史才需要去做這個(gè)檢測。首先在健康人還沒有發(fā)生乳腺癌的情況下做這個(gè)檢測，如果結(jié)果攜帶BRCA突變，那么我們會(huì)評估這個(gè)病人由于BRCA基因突變導(dǎo)致乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，并給予一些針對性的措施。比如對普通BRCA突變攜帶者的篩查，我們建議應(yīng)用磁共振每年至少進(jìn)行一次篩查，而不是只用B超，因?yàn)榇殴舱袷悄壳办`敏度最高的一個(gè)乳腺檢查方法。另外對于卵巢來說，由于卵巢腫瘤不像乳腺位于體表容易被發(fā)現(xiàn)，普通的腹部B超對卵巢的顯示又不夠清楚，所以BRCA基因檢測陽性提示對于卵巢的監(jiān)測應(yīng)該更緊密，有時(shí)需要盆腔MRI或經(jīng)陰道B超。我們知道即使有BRCA1/2突變的話，中國女性的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與歐美人群也有所不同，北大解云濤教授的研究顯示終身的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大概達(dá)到36%左右。對于這些比較高危的女性，我們會(huì)建議從30歲以上就開始進(jìn)行每年一次檢查。此外，對于這些基因攜帶者，如果是發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高的話，可以考慮像安吉麗娜朱莉那樣選擇預(yù)防性切除乳房然后放假體，通過這樣的方式保持乳房的外形并降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

第二類人群是乳腺癌患者，對她們來說要不要做這么一個(gè)檢測？其實(shí)很多患者都有類似的問題。我們在臨床上建議一些患者去做檢測的時(shí)候，有些患者會(huì)問我們：我都得了乳腺癌了，我都要把乳房切掉了，我干嘛還要做這么一個(gè)檢測？

其實(shí)，乳腺癌患者做這個(gè)檢查的意義非常明顯，第一是有助于疾病治療方案的選擇。比如說三陰性乳腺癌如果有 BRCA突變的話，她對鉑類的化療比較敏感，我們會(huì)建議他在輔助治療或者新輔助的治療方案里面加用的鉑類來提高治愈的幾率。

第二，對于已知有BRCA突變的患者，我們選擇保乳手術(shù)的愿望會(huì)較明顯地降低，盡管不是說絕對不能保乳，在充分征求患者的要求和風(fēng)險(xiǎn)評估的條件下，有些患者還是可以做保乳的。所以說不是完全不可以保乳，但是選擇保乳的可能性會(huì)明顯的降低。在歐美，這些患者更多時(shí)候會(huì)選擇皮下切除腺體之后放假體的手術(shù)方式。在我們中國也是如此，所以說手術(shù)方式也會(huì)被影響。

第三，它會(huì)影響對患者疾病的隨訪和評估。這類患者健側(cè)乳腺發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高幾倍，所以我們會(huì)更加關(guān)注。而且因?yàn)槁殉舶┑陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，我們也要進(jìn)行更密切的監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)疾病。而且也會(huì)建議BRCA1突變攜帶者考慮在35到40歲之后做預(yù)防性的雙側(cè)卵巢輸卵管切除術(shù)，如果是 BRCA2突變的話，這個(gè)年齡可以推遲到40到45歲。這些事都需要和病人去交流溝通，有些病人不愿意，她想等到絕經(jīng)之后再去做切除，那么我們也充分尊重這個(gè)需求，但是建議在切除之前做密切的監(jiān)測。所以這就是BRCA基因檢測的意義。

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《IOF》：您所在醫(yī)院中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院目前 BRCA 檢測現(xiàn)狀是怎樣的?目前大約做了多少例? 這些病例中有多少例是陽性的?

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劉強(qiáng)教授：關(guān)于乳腺癌患者的BRCA檢測，NCCN和St.Gallen的共識都有非常清晰的推薦。對于三陰乳腺癌的患者，60歲以前都應(yīng)該去做BRCA檢測。對于其他亞型乳腺癌，年輕一些的乳腺癌患者是應(yīng)該去做檢測，大多數(shù)的共識推薦的年齡是45歲，但是也有一些共識推薦40歲。考慮到中國患者的發(fā)病年齡比較年輕，我們中心是對40歲以前所有亞型的乳腺癌患者都建議去做這個(gè)監(jiān)測。另外，對于三陰性乳腺癌患者是建議60歲之前去做監(jiān)測。我們醫(yī)院是在院內(nèi)就可以做這個(gè)監(jiān)測的，所以這一點(diǎn)對病人的負(fù)擔(dān)并不大。

我們至今檢測了500多例。很意外的是，我們發(fā)現(xiàn)有BRCA1/2突變的比例比文獻(xiàn)報(bào)道的要稍微高一些，這可能跟病人的選擇有關(guān)。我們總體的突變比例達(dá)到了20%以上，這讓我們有一些驚訝。我們的突變檢測都是嚴(yán)格按照分級來做的，也就是國際上通用的致病可能性分級。是把四級或者五級列為是突變，三級或者三級以下的并不考慮為突變。所以說四級或者五級的BRCA突變達(dá)到了20%以上，對這個(gè)數(shù)字我們也正在密切的隨訪，并給這20%有突變病人的家系做家系譜來做一個(gè)區(qū)分，希望看到這個(gè)突變在中國人群的數(shù)據(jù)，能夠有它對于致病性比較精確的影響。

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《IOF》：與國際發(fā)達(dá)國家相比，我國 BRCA 的檢測率怎樣?目前仍存在哪些問題?

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劉強(qiáng)教授：中國的BRCA檢測還是不夠普及，因?yàn)榇蠹业姆婪兑庾R還沒有那么強(qiáng)。另外歐美的家族史比中國家族史的比例明顯要多。舉個(gè)例子來說，歐美每八位女性就有一位會(huì)得乳腺癌，發(fā)生幾率是12.8%，而中國健康女性人群的終身發(fā)病率也就只有3%到4%，所以在發(fā)病率比美國低很多的情況下，中國有家族史的病人自然也少了很多。另外，中國乳腺?？频某闪⒉幌駳W美那么普及，中國的乳腺專科也是近十幾年來發(fā)展起來的，所以處理乳腺癌病人的很多不是乳腺?？频尼t(yī)生，而是普外科或胸外科的醫(yī)生，他們對這個(gè)疾病的了解程度不夠，所以在中國還有很多該查而漏檢的情況。

我們中心的數(shù)據(jù)顯示高達(dá)20%的乳腺癌患者存在致病性最多，我們也正在找原因。我們在病人選擇方面有一些特點(diǎn)。首先，我們早期選擇的病例確實(shí)是三陰性患者居多，突變的幾率是15%到16%左右，這是非常正常的一個(gè)情況，那么我們發(fā)現(xiàn)的三陰性病人比例是稍微偏高一些。另外，選擇年輕的病人也更多一些，我們知道年輕病人的突變率更高。我們中心的數(shù)據(jù)告訴我們在這么高突變率的情況下，中國的醫(yī)生是應(yīng)該重視，因?yàn)橹袊∪税l(fā)病年齡比國外要更年輕。40歲以前的患者占了相當(dāng)一部分，45歲以前的患者接近40%。所以為什么中國病人更年輕？是不是基因起到了一定作用，這是需要我們更多的研究來證實(shí)的。

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《IOF》：對于BRCA基因突變的乳腺癌患者來說，在治療上還有什么新的藥物可選？

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劉強(qiáng)教授：有不少病人會(huì)問，如果查出來有這個(gè)突變，只是化療增加一個(gè)鉑類，有沒有更好的藥物可選擇，這個(gè)是已經(jīng)有了。在美國已經(jīng)批準(zhǔn)了幾個(gè)PARP抑制劑的上市，在中國已經(jīng)上市的PARP抑制劑，也是目前唯一在中國上市的PARP抑制劑就是奧拉帕利，我們在臨床上已經(jīng)有了一些經(jīng)驗(yàn)。在廣東有少數(shù)病人去國外或去香港澳門買這種口服藥回來吃。奧拉帕利這個(gè)PARP抑制劑對于有胚系BRCA1/2突變的患者，它的療效是相當(dāng)不錯(cuò)的。在晚期對比單藥化療來說，它的無病生存期顯著延長。更有意思的是，它跟化療來比，導(dǎo)致腫瘤縮小的比率也高了一倍。在Olympia AD的研究里面化療導(dǎo)致腫瘤縮小的比例只有29%，但是PARP抑制劑導(dǎo)致腫瘤縮小的比例高達(dá)60%。

另外，PARP抑制劑在早期乳腺癌治療方面目前也有不少探索，今年的ASCO會(huì)議就報(bào)道了PARP抑制劑在早期三陰性乳腺癌BRCA1/2突變患者做新輔助治療（TALA研究，摘要號508），也顯示出了相當(dāng)好的結(jié)果。所以我們預(yù)測有g(shù)erminal BRCA1/2 mutation的這些三陰性乳腺癌患者，或者激素受體陽性的乳腺癌患者將來有可能被單獨(dú)列出來，因?yàn)樗麄冇袉为?dú)的、有效的治療方案，所以它是一個(gè)單獨(dú)乳腺癌亞類，這是我對PARP抑制劑的展望。