|
中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì) 來(lái)源：《器官移植》 2019年5月 第10卷第3期 器官移植是迄今治療終末期器官功能衰竭最為理想的手段。如何提高移植物和移植受者的長(zhǎng)期存活率是移植學(xué)研究的主要課題，其中，對(duì)于免疫抑制劑的研究占據(jù)著重要的地位，而免疫抑制劑又是一把“雙刃劍”，一面是其抗排斥反應(yīng)療效，另一面則是其不良反應(yīng)，為了更加科學(xué)合理地應(yīng)用免疫抑制劑，全國(guó)31家移植中心經(jīng)過(guò)認(rèn)真討論制定了本規(guī)范。 免疫抑制劑是一類(lèi)對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，能抑制與免疫反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞（主要是T細(xì)胞和B細(xì)胞）的增殖和功能，降低免疫應(yīng)答。由于各種免疫抑制劑的作用機(jī)制不同且其不良反應(yīng)的程度多與使用劑量有關(guān)，因此，針對(duì)移植排斥反應(yīng)發(fā)生的不同靶點(diǎn)和關(guān)鍵步驟常采用多種免疫抑制劑聯(lián)合的方案，這樣既可協(xié)同增強(qiáng)免疫抑制效果，又可降低各種免疫抑制劑的劑量和不良反應(yīng)的發(fā)生率。合理的免疫抑制方案是最大程度發(fā)揮其抗排斥反應(yīng)作用的同時(shí)減少其不良反應(yīng)，保障移植受者長(zhǎng)期高質(zhì)量生存的重要基礎(chǔ)。 目前臨床應(yīng)用的免疫抑制劑分為免疫誘導(dǎo)藥物和維持治療藥物兩類(lèi)，常用的免疫抑制劑及其作用環(huán)節(jié)見(jiàn)圖1。  【一、器官移植免疫誘導(dǎo)藥物應(yīng)用技術(shù)規(guī)范】 排斥反應(yīng)是影響同種異體器官移植術(shù)后移植器官長(zhǎng)期存活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，移植后早期發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高，而免疫誘導(dǎo)治療的目的就是針對(duì)這一關(guān)鍵時(shí)期提供高強(qiáng)度的免疫抑制，從而有效減少急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，提高移植手術(shù)成功率。誘導(dǎo)的開(kāi)始時(shí)間通常是在術(shù)前或術(shù)中，術(shù)后數(shù)日內(nèi)結(jié)束。誘導(dǎo)治療并非受者免疫抑制治療必不可少的部分，依據(jù)器官移植的種類(lèi)而有所不同。臨床藥理學(xué)上將誘導(dǎo)治療用藥分為兩類(lèi)：即多克隆抗體和單克隆抗體。 1 多克隆抗體 多克隆抗體是將不同來(lái)源的人類(lèi)淋巴細(xì)胞作為免疫原，致敏鼠、兔、豬或馬等動(dòng)物，激活其B淋巴細(xì)胞分泌特異性抗體（免疫球蛋白）后，采集并純化這些抗體而制成。目前臨床應(yīng)用的多克隆抗體有兩類(lèi)：抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）和抗人T細(xì)胞免疫球蛋白（anti-human T lymphocyte immunoglobulin，ALG），前者有兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（rATG），后者有兔抗人T細(xì)胞免疫球蛋白（ALG-F），國(guó)內(nèi)產(chǎn)品有豬抗人T細(xì)胞免疫球蛋白。 1.1 作用機(jī)制 多克隆抗體是作用于T淋巴細(xì)胞的選擇性免疫抑制劑，基本機(jī)制是致使T淋巴細(xì)胞耗竭?？贵w與淋巴細(xì)胞結(jié)合后在補(bǔ)體協(xié)助下對(duì)后者產(chǎn)生細(xì)胞溶解作用，再由單核細(xì)胞和吞噬細(xì)胞作用形成的Fc-依賴(lài)性調(diào)理素機(jī)制從循環(huán)中清除，消除時(shí)間約6 h。 1.2 臨床應(yīng)用 1.2.1 適應(yīng)證 （1）預(yù)防急性排斥反應(yīng)的誘導(dǎo)治療； ?。?）激素抵抗性急性排斥反應(yīng)治療； （3）活組織檢查（活檢）證實(shí)為急性血管性排斥反應(yīng)（Banff 2級(jí)或3級(jí)）； （4）懷疑排斥反應(yīng)引起的血清肌酐迅速升高或無(wú)尿； ?。?）在移植物功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）時(shí)應(yīng)用可以減少鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）類(lèi)藥物的劑量，減輕CNI對(duì)移植腎的不良反應(yīng)，預(yù)防急性排斥反應(yīng)，縮短移植腎功能恢復(fù)的時(shí)間。 1.2.2 用法用量 ?。?）以rATG為例，預(yù)防排斥反應(yīng)的劑量為0.04～1.50 mg/(kg·d)，治療急性排斥反應(yīng)的劑量為1.5～3.0 mg/(kg·d)，稀釋后經(jīng)外周靜脈滴注，時(shí)間在6 h以上，療程3～7 d； （2）每日給藥或間隔給藥對(duì)T細(xì)胞抑制作用相似，均能達(dá)到有效的免疫抑制作用； ?。?）可通過(guò)監(jiān)測(cè)移植受者血液循環(huán)中T淋巴細(xì)胞的數(shù)量來(lái)調(diào)節(jié)劑量，以控制在外周血中CD3+細(xì)胞（成熟T淋巴細(xì)胞）占淋巴細(xì)胞比例＜10%為宜，與固定劑量方案相比，基于CD3+的監(jiān)測(cè)進(jìn)行劑量調(diào)整在一定程度上可以降低藥物的成本。 1.2.3 禁忌證 既往使用同類(lèi)制劑發(fā)生嚴(yán)重的全身性過(guò)敏反應(yīng)、存在嚴(yán)重感染者。 1.3 不良反應(yīng) ?。?）ATG、ALG均為異種血清產(chǎn)品，具有強(qiáng)烈的抗原性，可能會(huì)引起不同程度的過(guò)敏反應(yīng)，故使用前要詢(xún)問(wèn)既往過(guò)敏史，根據(jù)說(shuō)明書(shū)注射前需預(yù)防性應(yīng)用抗組胺藥物、退熱藥及糖皮質(zhì)激素，使用期間以及停藥兩周內(nèi)均應(yīng)進(jìn)行密切觀察，某些不良反應(yīng)可能與滴速過(guò)快有關(guān)； ?。?）白細(xì)胞減少和血小板減少較常見(jiàn)，治療結(jié)束后應(yīng)繼續(xù)觀察2周血細(xì)胞計(jì)數(shù)； （3）使用多克隆抗體可能會(huì)增加巨細(xì)胞病毒感染的發(fā)生率； （4）反復(fù)多次應(yīng)用可增加淋巴組織增生性疾病和惡性腫瘤的發(fā)生率。 2 單克隆抗體 單克隆抗體是由單一B淋巴細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對(duì)某一特定抗原表位的具有高度特異性的抗體。目前臨床應(yīng)用的白細(xì)胞介素-2受體拮抗劑（interleukin-2 receptor antagonists, IL-2RA）是T細(xì)胞活化第3信號(hào)的阻滯劑，國(guó)內(nèi)常用藥物為巴利昔單抗。 2.1 作用機(jī)制 IL-2RA是一種人鼠嵌合的、針對(duì)IL-2受體的α鏈（CD25）的IgG1單克隆抗體。其以高親和力、特異性競(jìng)爭(zhēng)性封閉限制IL-2受體，阻斷T細(xì)胞活化的第2信號(hào)，使T細(xì)胞分化停滯在G0期或G1期而不能進(jìn)入S期，隨之發(fā)生凋亡，從而抑制急性排斥反應(yīng)。 2.2 臨床應(yīng)用 2.2.1 適應(yīng)證 IL-2RA用于排斥反應(yīng)的預(yù)防。 2.2.2 用法用量 以巴利昔單抗為例，標(biāo)準(zhǔn)總劑量為40 mg，分兩次給予，每次20 mg，首次應(yīng)于移植術(shù)前2 h內(nèi)給予，第2次于術(shù)后第4日給予。經(jīng)配制后的巴利昔單抗可一次性靜脈注射，亦可在20～30 min內(nèi)靜脈滴注。如果術(shù)后出現(xiàn)對(duì)巴利昔單抗嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)或移植物丟失等，則應(yīng)停止第2次給藥。 2.2.3 禁忌證 對(duì)巴利昔單抗或處方中其它任何成分過(guò)敏者均禁用。 2.3 不良反應(yīng) IL-2RA不良反應(yīng)較少。少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、乏力、頭痛、胸痛、咳嗽、呼吸急促、心率加快、血壓升高、血糖升高、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、皮膚切口愈合緩慢等。用藥前和用藥期間需監(jiān)測(cè)血糖，血常規(guī)，肝、腎功能和生命體征。未見(jiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征，故不必使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防。妊娠期、哺乳期婦女慎用。 【二、器官移植維持期免疫抑制劑應(yīng)用技術(shù)規(guī)范】 器官移植維持期免疫抑制劑的應(yīng)用是預(yù)防急性排斥反應(yīng)，在預(yù)防排斥反應(yīng)與免疫抑制劑逐步減少劑量方面獲取平衡，以獲得受者和移植物的長(zhǎng)期存活。 目前常用的藥物有4類(lèi)： ?。?）CNI，包括環(huán)孢素（ciclosporin，CsA）和他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）； ?。?）抗細(xì)胞增殖類(lèi)藥物，包括硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、麥考酚鈉腸溶片（enteric-coated mycophenolate sodium，EC-MPS）、咪唑立賓（mizoribine，MZR）和來(lái)氟米特（leflunomide，LEF）； （3）哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi）：西羅莫司（sirolimus，SRL）； ?。?）糖皮質(zhì)激素。 1 環(huán)孢素 CsA是第1種CNI制劑，1983年美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市，從此器官移植領(lǐng)域正式進(jìn)入“CsA時(shí)代”，1995年采用微乳化技術(shù)進(jìn)一步改善了藥代動(dòng)力學(xué)特性和提高了臨床療效。 1.1 作用機(jī)制 CsA主要通過(guò)選擇性抑制T淋巴細(xì)胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用。主要機(jī)制如下：（1）抑制淋巴細(xì)胞在抗原或分裂原刺激下的分化、增殖，阻斷淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)周期使其停滯在G0期或G1期，使白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2、干擾素（interferon，IFN）-γ分泌抑制；（2）選擇性作用于B淋巴細(xì)胞的某些亞群；（3）不僅阻斷巨噬細(xì)胞中l(wèi)L-2的釋放，使其與細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的活力完全抑制，還通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞和促炎因子進(jìn)而影響巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和釋放IL-1。 1.2 用法用量 ?。?）CsA與其他免疫抑制劑合用時(shí)，口服用藥起始量通常為3～6 mg/(kg·d)，分2次服用，每12 h口服1次，根據(jù)受者免疫狀態(tài)及血藥濃度變化調(diào)整劑量，具體用量與CsA劑型及免疫抑制方案有關(guān)； ?。?）CsA可出現(xiàn)于母乳中，故接受本藥治療的母親不應(yīng)哺乳，CsA在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中無(wú)致畸作用，但在孕婦中使用的經(jīng)驗(yàn)仍有限； （3）當(dāng)CsA與有腎毒性的藥物如氨基苷類(lèi)、兩性霉素B、環(huán)丙沙星、美法侖及甲氧芐啶等合用時(shí)，會(huì)增加CsA的腎毒性，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。 1.3 藥物相互作用 已知可以提高CsA血藥濃度的藥物有： 抗真菌類(lèi)藥物（如酮康唑、氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑等）、某些大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（如紅霉素、阿奇霉素、交沙霉素和克拉霉素等）、某些鈣通道阻滯藥（如地爾硫䓬、尼卡地平和維拉帕米等）、多西環(huán)素、口服避孕藥、五酯膠囊等。 已知可以降低CsA血藥濃度的藥物有： 抗結(jié)核藥（如利福平、異煙肼等）、巴比妥酸鹽、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、安乃近、奧曲肽、萘夫西林鈉、磺胺二甲嘧啶靜脈注射劑（非口服劑）和甲氧芐啶等藥物。 1.4 藥物不良反應(yīng) ?。?）約1/3的患者可出現(xiàn)與劑量相關(guān)的腎功能損傷，可致血清肌酐增高，腎小球?yàn)V過(guò)率下降等，慢性、進(jìn)行性腎毒性多發(fā)生于CsA治療后12個(gè)月； ?。?）較常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括肝毒性及神經(jīng)毒性； （3）高鉀血癥； （4）部分服用者有厭食、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)及多毛、牙齦增生伴出血、疼痛等； ?。?）過(guò)敏反應(yīng)、胰腺炎、白細(xì)胞減少、雷諾綜合征、糖尿病、血尿等較少見(jiàn)。 2 他克莫司 FK506為一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，是繼CsA后的又一CNI類(lèi)藥物。1994年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于肝移植臨床，1997年被批準(zhǔn)用于腎移植，1999年在我國(guó)上市。2011年FK506緩釋劑型在我國(guó)上市，為移植受者帶來(lái)方便，提高了服用藥物的依從性。 2.1 作用機(jī)制 FK506和體內(nèi)FK506結(jié)合蛋白12（FK506 binding protein 12，F(xiàn)KBP12）相結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物專(zhuān)一性地與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合并抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性，從而抑制T細(xì)胞中產(chǎn)生鈣離子依賴(lài)型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻止淋巴因子基因的轉(zhuǎn)錄，影響IL-2和其他細(xì)胞因子如IL-3、IFN-γ、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等的表達(dá)和CD25的表達(dá)，抑制CTL的生成。 2.2 用法用量 與CsA相比，F(xiàn)K506具有有效劑量小和對(duì)正在發(fā)生的排斥反應(yīng)有效的優(yōu)點(diǎn)，已成為器官移植的一線基礎(chǔ)藥物之一。 FK506包括靜脈和口服兩種劑型。FK506起始用量為0.05～0.15 mg/(kg·d)；兒童的起始劑量應(yīng)是成人推薦量的1.5～2.0倍，以達(dá)預(yù)期的血藥濃度；老年人使用FK506可以適當(dāng)減少劑量。 FK506對(duì)胚胎和嬰幼兒具有毒性，并且能夠分泌進(jìn)入乳汁，在育齡婦女中應(yīng)用FK506應(yīng)充分權(quán)衡利弊，處于哺乳期的婦女服用FK506則不應(yīng)哺乳。 使用FK506時(shí)應(yīng)避免與布洛芬、氨基苷類(lèi)抗生素及其他腎毒性藥物聯(lián)合使用。 2.3 藥物相互作用 FK506通過(guò)細(xì)胞色素酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝，因此誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素酶CYP3A5的藥物，均可對(duì)其代謝產(chǎn)生影響。已知可以提高、降低FK506血藥濃度的藥物與CsA相類(lèi)似。 2.4 藥物不良反應(yīng) （1）神經(jīng)毒性和消化道不良反應(yīng)較明顯，臨床表現(xiàn)有頭痛、失眠、無(wú)力、惡心、嘔吐、腹瀉等； ?。?）肝、腎功能損傷，高鉀血癥及低鎂血癥； ?。?）常見(jiàn)的不良反應(yīng)還有高血壓、白細(xì)胞增多等； ?。?）胰島細(xì)胞毒性，導(dǎo)致胰島素的合成和分泌減少繼發(fā)高血糖。 FK506的不良反應(yīng)與其血藥濃度密切相關(guān)，大部分不良反應(yīng)在停藥或減量后均能緩解，故使用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)FK506血藥濃度監(jiān)測(cè)。 3 嗎替麥考酚酯 MMF為幾種青霉菌的發(fā)酵作用產(chǎn)物，霉酚酸（mycophenlic acid, MPA）是MMF的活性成分。1995年MMF被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于腎移植排斥反應(yīng)的預(yù)防治療。在與CsA和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用時(shí)，MMF比AZA更為有效地預(yù)防排斥反應(yīng)的發(fā)生。 3.1 作用機(jī)制 MPA抑制T、B淋巴細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖。MPA是次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH）的非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性抑制劑，而IMPDH是鳥(niǎo)嘌呤核苷酸合成的限速酶，抑制IMPDH便可導(dǎo)致鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的耗竭，進(jìn)而阻斷DNA的合成。 MPA抑制T、B淋巴細(xì)胞在有絲分裂原和同種異體抗原刺激下所引起的增殖，抑制B淋巴細(xì)胞生成抗體。MPA抑制與內(nèi)皮細(xì)胞黏附有關(guān)的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞表面黏附分子的糖基化，從而阻斷淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞向排斥反應(yīng)和炎癥部位的遷移。 3.2 用法用量 臨床腎移植推薦口服MMF初始劑量為0.75～1.00 g（劑型包括膠囊和片劑，分別為每粒250 mg和每片500 mg），每日2次，于移植術(shù)前12 h或移植術(shù)后24 h內(nèi)開(kāi)始口服。維持治療根據(jù)臨床表現(xiàn)或MPA血藥濃度曲線下面積（area under curve，AUC）調(diào)整劑量。 靜脈滴注MMF的劑量為每瓶500 mg，建議0.75～1.00 g，每12 h 1次，采用5%葡萄糖鹽水兩步稀釋法配制，稀釋濃度建議為6 mg/mL，靜脈緩慢滴注應(yīng)超過(guò)2 h，速度為84 mL/h左右。靜脈滴注MMF的療程一般為7～14 d，主要適用于胃腸道功能異常，或不能進(jìn)食的患者，如無(wú)禁忌應(yīng)改為口服。 大劑量MMF（2 g/d）可用于持續(xù)性或難治性急性排斥反應(yīng)的挽救性治療，其逆轉(zhuǎn)療效優(yōu)于大劑量糖皮質(zhì)激素，可減少移植腎丟失，改善腎功能，降低患者病死率或治療失敗率。隨著MMF劑量的增大，應(yīng)警惕藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率相應(yīng)增加。 3.3 藥物相互作用 ?。?）MMF與干擾腸肝循環(huán)的藥物同時(shí)聯(lián)用，后者會(huì)降低MMF的藥效，而與FK506合用，會(huì)使血藥濃度升高。 （2）MMF與阿昔洛韋或更昔洛韋合用時(shí)，二者的血藥濃度均高于單藥服用；當(dāng)腎功能不良時(shí)兩藥競(jìng)爭(zhēng)性地通過(guò)腎小管排泄，使兩種藥血藥濃度進(jìn)一步升高，增加發(fā)生藥物不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。 ?。?）MMF與抑酸劑、氫氧化鎂、氫化鋁同時(shí)服用時(shí)會(huì)降低MMF的吸收。 ?。?）MMF不會(huì)影響CsA的藥代動(dòng)力學(xué)。 3.4 藥物不良反應(yīng) MMF無(wú)肝毒性、腎毒性和神經(jīng)毒性，較適用于腎功能不全的患者。對(duì)有嚴(yán)重慢性腎功能損害的患者，除移植麻醉恢復(fù)后使用以外，應(yīng)避免每日劑量超過(guò)2 g。 常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括： ?。?）機(jī)會(huì)性感染，尿路感染、巨細(xì)胞病毒及皰疹病毒感染等，會(huì)增加巨細(xì)胞病毒性肺炎的發(fā)生率； ?。?）骨髓抑制，如外周血白細(xì)胞減少，服藥期間中應(yīng)當(dāng)密切復(fù)查血常規(guī)，尤其是剛開(kāi)始服藥階段； ?。?）消化道癥狀，惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、胃腸道出血等，胃腸道不良反應(yīng)多為劑量依賴(lài)性，降低劑量多能緩解； ?。?）與其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能會(huì)增加淋巴瘤和其他惡性腫瘤（特別是皮膚癌）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。 4 麥考酚鈉腸溶片 EC-MPS是腸衣片型的MPA鈉鹽，其活性成分同樣是MPA，與MMF在分子結(jié)構(gòu)上的差異在于以鈉鹽替代了酯基團(tuán)。MMF需要在胃內(nèi)酸性條件下分解為MPA和羥乙基嗎啉，后者對(duì)胃腸道具有刺激作用，而EC-MPS在酸性環(huán)境下會(huì)保持相對(duì)穩(wěn)定，其在胃內(nèi)保持片劑狀態(tài)，進(jìn)入非酸性環(huán)境的小腸，片劑破裂釋放出的MPA被吸收，與MMF體內(nèi)代謝的結(jié)果是相同的。EC-MPS腸溶劑型的主要作用是能夠改善MPA的胃腸道不良反應(yīng)，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示與MMF治療組比較，EC-MPS治療組患者由于胃腸不良反應(yīng)或感染所致的劑量調(diào)整和停藥的發(fā)生率均低于MMF。同時(shí)MMF需要在胃內(nèi)酸性條件下才能分解成MPA和羥乙基嗎啉，而器官移植受者術(shù)后多需要服用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI），PPI影響胃內(nèi)酸性環(huán)境，因此MMF與PPI聯(lián)用，MPA暴露量會(huì)下降，而EC-MPS的藥代動(dòng)力學(xué)并不受此影響，故使用PPI類(lèi)藥物時(shí)，EC-MPS較MMF更有優(yōu)勢(shì)。針對(duì)服用MMF胃腸道不耐受的患者，換用EC-MPS后胃腸道癥狀可得到改善，MPA耐受劑量會(huì)增加。 由于MPA衍生物與其他免疫抑制劑聯(lián)用時(shí)效果良好，且無(wú)腎毒性，MMF和EC-MPS已基本替代AZA，是目前AZA的首選替代藥物。 4.1 作用機(jī)制 與MMF相同。 4.2 用法用量 EC-MPS為片劑，每片180 mg，免疫抑制效力相當(dāng)于MMF 250 mg，推薦初始劑量360～720 mg，每日2次。 4.3 藥物不良反應(yīng) 與MMF相同。 5 硫唑嘌呤 5.1 作用機(jī)制 AZA為嘌呤類(lèi)抗代謝劑，干擾細(xì)胞分裂，抑制核酸生物合成，進(jìn)而抑制活化的T、B淋巴細(xì)胞的增殖，以及其他細(xì)胞類(lèi)型如紅細(xì)胞前體的增殖，并可引起DNA損害。 5.2 臨床應(yīng)用 AZA對(duì)初次免疫反應(yīng)具有很強(qiáng)的抑制作用，但對(duì)再次反應(yīng)幾乎無(wú)任何作用，故其僅適用于器官移植術(shù)后排斥反應(yīng)的預(yù)防性治療。 近20年來(lái)臨床上AZA已被MPA類(lèi)衍生物替代。較多見(jiàn)于早期（MPA類(lèi)藥物在我國(guó)未上市時(shí)）的腎移植受者小劑量應(yīng)用。對(duì)不耐受MPA或多瘤病毒（BK病毒）感染等的受者仍可考慮選擇性應(yīng)用。 5.3 藥物不良反應(yīng) ?。?）骨髓抑制，白細(xì)胞、血小板減少和貧血； ?。?）膽汁淤積和肝功能損傷； ?。?）可發(fā)生皮疹，偶見(jiàn)肌萎縮。 6 咪唑立賓 MZR早期作為抗真菌藥物開(kāi)發(fā)，以后發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制效應(yīng)，1984年MZR獲日本厚生省批準(zhǔn)用于腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)的預(yù)防治療，1999年在我國(guó)上市。可替代AZA與其他免疫抑制劑構(gòu)成不同的組合方案。 6.1 作用機(jī)制 MZR是一種嘌呤類(lèi)似物，在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)腺苷激酶磷酸化形成有活性的5-磷酸MZR，后者是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶和鳥(niǎo)苷酸合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制物，故MZR能競(jìng)爭(zhēng)性抑制嘌呤合成系統(tǒng)中的肌苷酸至鳥(niǎo)苷酸途徑從而抑制核酸合成。阻止增殖的淋巴細(xì)胞由G0期進(jìn)展為S期，抑制抗體的產(chǎn)生及記憶性B淋巴細(xì)胞和記憶輔助性T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，延長(zhǎng)移植物的存活。體外試驗(yàn)證明，MZR具有以下免疫抑制作用：（1）抑制淋巴系統(tǒng)的細(xì)胞增殖；（2）抑制各種致有絲分裂因子引起的母細(xì)胞化反應(yīng)；（3）抑制初次應(yīng)答及二次應(yīng)答的抗體產(chǎn)生。 6.2 臨床應(yīng)用 MZR為片劑，初始劑量為2～3 mg/(kg·d)，每日早晨頓服或分兩次服用，以后逐漸減量至維持劑量1～3 mg/(kg·d)。 MZR的使用方案包括與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用，作為器官移植后初始免疫抑制劑，也可在發(fā)生AZA或MPA類(lèi)藥物引起的白細(xì)胞減少、肝功能異?；蚋篂a等嚴(yán)重消化道不良反應(yīng)時(shí)，作為替代藥物治療。 MZR不要求進(jìn)行血藥物濃度監(jiān)測(cè)，主要根據(jù)受者對(duì)其的耐受性來(lái)調(diào)整劑量。 既往對(duì)本劑有嚴(yán)重過(guò)敏癥史患者、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3×10^9/L的患者、孕婦或可能妊娠的婦女禁用。 6.3 藥物不良反應(yīng) ?。?）高尿酸血癥為常見(jiàn)不良反應(yīng)； ?。?）與AZA或MPA類(lèi)抗增殖類(lèi)相比，骨髓抑制作用較輕，也可出現(xiàn)血小板減少、紅細(xì)胞減少等，必要時(shí)可減量、停藥，加服升白細(xì)胞藥物等對(duì)癥治療； ?。?）偶可出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。 7 來(lái)氟米特 LEF為人工合成的異暹蜓萇物類(lèi)抗炎及免疫抑制劑。 7.1 作用機(jī)制 LEF具有抗增殖活性，能高效、特異、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制線粒體內(nèi)二氫乳酸脫氫酶的活性，通過(guò)抑制嘧啶的全程生物合成，影響活化的淋巴細(xì)胞嘧啶合成，使T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖停止在G1期，從而抑制淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞性和體液性免疫應(yīng)答。 7.2 臨床應(yīng)用 LEF與目前使用的免疫抑制劑在化學(xué)結(jié)構(gòu)上無(wú)任何相似性，近年來(lái)，有學(xué)者嘗試將其用于腎移植臨床，預(yù)防排斥反應(yīng)的發(fā)生。在國(guó)內(nèi)外研究中證實(shí)，LEF確實(shí)可延長(zhǎng)移植物生存，可替代MMF或AZA，但是在實(shí)際臨床應(yīng)用中，LEF通常不作為臨床各移植中心的首選免疫抑制聯(lián)合方案，主要是由于其不良反應(yīng)較多，長(zhǎng)期應(yīng)用患者耐受性差。但是，LEF對(duì)巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、BK病毒復(fù)制亦具有一定的抑制作用。故臨床上移植科醫(yī)師可在確認(rèn)BK病毒感染或BK病毒性腎病時(shí)更換LEF維持治療，可獲良好的效果。 用法用量：LEF為片劑，每片10 mg。半衰期較長(zhǎng)，24 h給藥1次。使用方法為前3～5 d，每日50 mg的負(fù)荷劑量，之后每日20 mg維持。 禁忌證：孕婦和哺乳婦女禁用。 7.3 藥物不良反應(yīng) 較常見(jiàn)的有腹瀉、瘙癢、可逆性丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高、脫發(fā)、皮疹、白細(xì)胞下降等。 8 西羅莫司 SRL又稱(chēng)雷帕霉素，為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。1999年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市用于腎移植受者預(yù)防器官排斥反應(yīng)，2000年SRL口服液在中國(guó)上市，2008年SRL片劑在我國(guó)上市，與口服液相比，片劑的保存和服用更為方便。 8.1 作用機(jī)制 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種多功能激酶，在淋巴細(xì)胞的共刺激活化和細(xì)胞周期中均存在，主要作用機(jī)制：與FKBP12相結(jié)合形成復(fù)合物（SRL-FKBP12-mTOR）能抑制鈣依賴(lài)性和非鈣依賴(lài)性的IL-2R后轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，以及由非淋巴性細(xì)胞因子如纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、干細(xì)胞因子（stem cell factor，SCF）、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等因子所傳遞的增殖信號(hào)，從而阻斷T淋巴細(xì)胞及其它細(xì)胞周期中由G1期至S期的進(jìn)程，在轉(zhuǎn)錄水平上抑制蛋白質(zhì)的合成。 SRL抑制絲裂原誘導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖但不影響細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體的表達(dá)，SRL也抑制外源性細(xì)胞因子（IL-2、IL-4和IL-15）激發(fā)T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，以及抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體。 SRL與CNI免疫抑制的重要區(qū)別在于，SRL只影響IL-2R的信號(hào)傳遞，并不像CNI那樣干擾IL-2的轉(zhuǎn)錄與合成。因此SRL雖可抑制由IL-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖，但并不抑制由IL-2所介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞凋亡過(guò)程，而后者對(duì)于免疫耐受或免疫低反應(yīng)性的誘導(dǎo)和維持起著重要的作用。 8.2 臨床應(yīng)用 目前，國(guó)內(nèi)外SRL在器官移植術(shù)后的應(yīng)用包括以下兩種方式：在器官移植的受者中立即使用，即為初始治療；在穩(wěn)定期的受者中替換其他免疫抑制劑，包括在器官移植術(shù)后發(fā)生腫瘤的受者，又稱(chēng)為轉(zhuǎn)換治療。 器官移植術(shù)后初始治療包括以下3種方案： ?。?）SRL+CNI+糖皮質(zhì)激素，加用或者不加用誘導(dǎo)治療； （2）CNI（慢撤離或低劑量長(zhǎng)期合用）+SRL+糖皮質(zhì)激素治療； ?。?）不含CNI的兩聯(lián)方案（SRL+糖皮質(zhì)激素）或者三聯(lián)方案（SRL+MPA+糖皮質(zhì)激素），多數(shù)加用誘導(dǎo)治療，本方案多用于老年受者或者邊緣性供者的器官移植，以減少CNI的腎毒性。不含CNI方案不推薦作為初始治療方案。 器官移植術(shù)后轉(zhuǎn)換治療包括以下3種方案： ?。?）減量使用CNI，在原有CNI+MPA+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)方案中減少CNI的用量，加用SRL，構(gòu)成低劑量的四聯(lián)方案，此方案需要適當(dāng)減少抗增殖藥物的劑量，以免增加感染的風(fēng)險(xiǎn)； ?。?）替代MPA，將原有CNI+MPA+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)方案中的MPA撤除，換為SRL； ?。?）替代CNI，在原有CNI+SRL+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)方案中撤除CNI后，SRL單獨(dú)與糖皮質(zhì)激素兩聯(lián)應(yīng)用或者加用MPA構(gòu)成三聯(lián)方案。 8.3 藥物不良反應(yīng) ?。?）最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高脂血癥，機(jī)制尚不清，現(xiàn)已證明SRL血藥谷濃度與血清總膽固醇（total cholesterol，TC）和甘油三酯水平顯著相關(guān)； （2）SRL與蛋白尿的發(fā)生密切相關(guān)，合并糖尿病的受者較易在轉(zhuǎn)換后出現(xiàn)蛋白尿； ?。?）可能會(huì)引發(fā)與SRL相關(guān)性間質(zhì)性肺炎； ?。?）可導(dǎo)致骨髓抑制及切口愈合不良。 9 糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物 糖皮質(zhì)激素是器官移植中最常用的免疫抑制劑，在器官移植的免疫抑制治療中占有重要的地位。 9.1 作用機(jī)制 糖皮質(zhì)激素免疫抑制作用的具體機(jī)制主要包括：（1）誘導(dǎo)IL-10等抗炎因子的合成；（2）抑制樹(shù)突狀細(xì)胞成熟及抗原提呈功能；（3）抑制促炎因子的合成；（4）抑制單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向炎癥部位募集；（5）誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡。 9.2 臨床應(yīng)用 各大移植中心糖皮質(zhì)激素使用經(jīng)驗(yàn)不一樣。常規(guī)誘導(dǎo)方案采用移植術(shù)中經(jīng)靜脈使用甲潑尼龍500～1 000 mg (10～15mg/kg)，術(shù)后前3日每日靜脈滴注250～500 mg，在使用多克隆抗體進(jìn)行免疫誘導(dǎo)時(shí)，一般應(yīng)減少甲潑尼龍的劑量。術(shù)后第4日起改為潑尼松頓服，起始為10～30 mg/d，術(shù)后第30日逐漸遞減為10～15 mg/d，進(jìn)入維持治療階段后多數(shù)移植中心采用小劑量維持，通常2～3個(gè)月時(shí)為10 mg/d，6個(gè)月時(shí)為5～10 mg/d，半年后為5.0～7.5 mg/d。 9.3 藥物不良反應(yīng) ?。?）增加感染和惡性腫瘤的發(fā)生，增加病毒性肝炎和肝癌的復(fù)發(fā)率； ?。?）易引起移植后糖尿病及代謝性骨?。?/span> ?。?）可致傷口愈合延遲； ?。?）長(zhǎng)期使用可致白內(nèi)障、高血壓、肥胖、骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍、兒童生長(zhǎng)抑制、腎上腺皮質(zhì)功能減退等。 【三、器官移植常用免疫抑制方案技術(shù)規(guī)范】 器官移植受者免疫抑制方案應(yīng)用的基本原則包括： ?。?）在有效預(yù)防排斥反應(yīng)的前提下，盡量減少不良反應(yīng)； ?。?）采用免疫抑制劑聯(lián)合用藥方案，利用免疫抑制劑協(xié)同作用，增加藥物的免疫抑制效果，同時(shí)減少各種藥物的劑量，降低其不良反應(yīng)； ?。?）遵循個(gè)體化的用藥原則，制定個(gè)體化的用藥方案，即根據(jù)不同的個(gè)體，或同一個(gè)體不同時(shí)段以及個(gè)體對(duì)藥物的順應(yīng)性和不良反應(yīng)調(diào)整用藥種類(lèi)和劑量； ?。?）由于存在個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)差異，某些藥物如CNI類(lèi)需要通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度來(lái)調(diào)整用量； （5）關(guān)注藥物間相互作用以平衡其免疫強(qiáng)度，從而降低受者因免疫功能降低所致的繼發(fā)感染和腫瘤的發(fā)生率。 為移植受者制定合理的免疫抑制方案應(yīng)結(jié)合供受者組織配型免疫學(xué)特點(diǎn)、供受者器官匹配程度、供受者年齡、供器官缺血-再灌注損傷程度、受者依從性以及個(gè)體對(duì)藥物的敏感性和不良反應(yīng)等因素進(jìn)行綜合評(píng)估。 免疫抑制方案在各種器官移植及聯(lián)合移植（胰腎、肝腎等聯(lián)合移植）雖有不同，但基本原則卻大同小異，包括免疫誘導(dǎo)方案、維持方案和排斥反應(yīng)治療時(shí)方案，現(xiàn)以腎移植為例介紹如下。 1 腎移植的免疫誘導(dǎo)方案 免疫誘導(dǎo)治療是指移植圍手術(shù)期短期使用的單克隆或多克隆抗體類(lèi)免疫抑制治療。誘導(dǎo)治療有以下3個(gè)目的：（1）降低移植物排斥反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，以直接改善移植的效果；（2）免疫維持治療方案中的CNI類(lèi)藥物或糖皮質(zhì)激素安全減量甚至停用，以降低其長(zhǎng)期服用所帶來(lái)的不良反應(yīng)；（3）可能誘導(dǎo)受者產(chǎn)生針對(duì)移植物特異性的臨床免疫耐受狀態(tài)，以大幅減少維持治療的總體免疫抑制劑所需劑量。 1.1 免疫誘導(dǎo)治療方案的原則 對(duì)于誘導(dǎo)治療方案的選擇，需要根據(jù)供受者的諸多危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合考慮。通常對(duì)于發(fā)生DGF及排斥反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)者多選擇T淋巴細(xì)胞清除性抗體進(jìn)行誘導(dǎo)治療。主要包括：（1）免疫因素，預(yù)存供體特異性抗體（donor specific antibody，DSA）、群體反應(yīng)性抗體（panel reactive antibody，PRA）水平顯著升高，以及再次移植等情況；（2）供者因素，擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)或邊緣性供腎、心臟死亡器官捐獻(xiàn)（donation after cardiac death，DCD）、供腎臟冷保存時(shí)間過(guò)長(zhǎng)超過(guò)12 h；（3）受者因素，心血管疾病史、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＞35 kg/m2、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）陽(yáng)性、年齡＞60歲、不同種族。 1.2 兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白 rATG是家兔接受兒童胸腺組織免疫刺激而產(chǎn)生的多克隆抗體，其中包含針對(duì)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及其他胸腺組織抗原的多種特異性抗體。在人體內(nèi)使用后，rATG能很快誘導(dǎo)CD2+、CD3+、CD4+、CD8+、CD16+、CD25+及CD45+淋巴細(xì)胞的顯著清除，甚至能殺傷部分漿細(xì)胞，因而rATG被認(rèn)為是作用較強(qiáng)的免疫誘導(dǎo)藥物。 目前對(duì)于rATG誘導(dǎo)治療的最佳使用劑量及方法尚缺乏全球共識(shí)，不同國(guó)家及移植中心對(duì)rATG的使用方法也存在較大的差異。我國(guó)使用較多的方案包括：（1）rATG 50 mg/d，使用3 d（第0～2日，以移植當(dāng)日為第0日）；（2）rATG首劑50 mg（第0日），之后25 mg×4 d（第1～4日）；（3）rATG 25 mg/d，使用3 d（第0～2日）。前兩種方案rATG使用總量為150 mg，一般用于免疫高危受者的誘導(dǎo)治療。第3種方案僅用rATG總量為75 mg，屬于小劑量誘導(dǎo)治療方案，可作為免疫低危初次移植的誘導(dǎo)治療選擇。 1.3 兔抗人T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白 ATG-F是采用人T淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞系免疫刺激兔而產(chǎn)生的多克隆抗體，其所針對(duì)的特異性抗原譜較rATG窄，主要針對(duì)T淋巴細(xì)胞，具有良好的清除作用。 目前ATG-F也廣泛用于腎移植的誘導(dǎo)治療，其使用方案與rATG類(lèi)似，每支100 mg的ATG-F用于替換每支25 mg的rATG。 1.4 豬抗人T細(xì)胞免疫球蛋白 豬抗人T細(xì)胞免疫球蛋白是用人T淋巴細(xì)胞免疫豬后，取其血漿經(jīng)去除雜抗體、純化、濃縮后得到，主要用于臨床器官移植排斥反應(yīng)預(yù)防和治療，由我國(guó)武漢生物制品研究所生產(chǎn)，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。與上述rATG和ATG-F的作用機(jī)制類(lèi)似，對(duì)T淋巴細(xì)胞具有短期清除作用。 藥物不良反應(yīng)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、蕁麻疹、血清病、嚴(yán)重者出現(xiàn)過(guò)敏性休克。 禁忌證：異種蛋白過(guò)敏，嚴(yán)重的病毒、寄生蟲(chóng)、全身性霉菌感染，血小板嚴(yán)重缺乏者。 1.5 巴利昔單抗 見(jiàn)第一部分《器官移植免疫誘導(dǎo)藥物應(yīng)用技術(shù)規(guī)范》2.2。 2 腎移植的免疫維持方案 隨著免疫學(xué)的發(fā)展，新型免疫抑制劑的應(yīng)用，可供選擇的維持免疫治療方案日益增多。雖然目前臨床腎移植已有國(guó)際公認(rèn)的首選免疫抑制維持方案，但由于不同免疫抑制劑在作用機(jī)制、免疫抑制強(qiáng)度以及不良反應(yīng)等方面存在差異，維持治療方案的選擇還是應(yīng)該遵循科學(xué)、個(gè)體、合理化的用藥原則。 目前臨床上常用的口服免疫抑制劑主要分為3大類(lèi)：CNI、抗細(xì)胞增殖類(lèi)抑制劑及糖皮質(zhì)激素。一般情況下，分別選擇上述3大類(lèi)中的一種藥物進(jìn)行組合，形成預(yù)防排斥反應(yīng)的維持治療“三聯(lián)免疫抑制方案”。 臨床腎移植常用的維持方案為以下4種。 2.1 足量CNI三聯(lián)免疫抑制方案 CNI類(lèi)藥物是最重要的基礎(chǔ)免疫抑制劑，其問(wèn)世對(duì)器官移植具有劃時(shí)代的重要意義，極大地提高了移植物的短期存活率。CsA和FK506兩種藥物相比，F(xiàn)K506的免疫抑制作用更強(qiáng)且不良反應(yīng)相對(duì)更低，因而成為現(xiàn)階段腎移植術(shù)后首選的核心基礎(chǔ)免疫抑制劑。美國(guó)FDA及改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）指南均建議FK506+MPA+糖皮質(zhì)激素為腎移植術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制方案。 在以CNI為基礎(chǔ)的三聯(lián)免疫維持方案應(yīng)用過(guò)程中需要注意以下事項(xiàng)： ?。?）CNI類(lèi)免疫抑制劑早期血藥濃度不達(dá)標(biāo)是T細(xì)胞介導(dǎo)排斥反應(yīng)（T cell-mediated rejection，TCMR）發(fā)生的危險(xiǎn)因素。因此，初始用藥應(yīng)保證絕大多數(shù)受者第1次血藥谷濃度達(dá)到所需要的安全范圍。對(duì)于FK506而言，移植前檢測(cè)受者的CYP3A5基因型有助于更合理的初始用藥劑量選擇。 ?。?）早期足量抗增殖藥物MPA的使用也有利于預(yù)防急性TCMR的發(fā)生，其使用劑量也需要因人而異，具體用量要根據(jù)受者的性別、體質(zhì)量、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及對(duì)藥物的耐受性而定；因人種差異，中國(guó)人對(duì)抗增殖類(lèi)藥物的總體耐受性比歐美白種人低，需要適當(dāng)降低初始劑量（如MMF為1～2 g/d）；在長(zhǎng)期維持用藥階段，抗增殖類(lèi)藥物的劑量往往選擇受者能長(zhǎng)期耐受而不至于引起骨髓抑制不良反應(yīng)的適宜劑量。 （3）早期使用糖皮質(zhì)激素對(duì)預(yù)防急性TCMR是必要的，各移植中心均有其糖皮質(zhì)激素使用常規(guī)，通常遵循遞減的原則，一般減至5.0～7.5 mg/d維持。 2.2 無(wú)CNI免疫抑制維持方案 雖然CNI為基礎(chǔ)的免疫維持方案在預(yù)防排斥反應(yīng)方面效果良好，但長(zhǎng)期使用（特別是血藥濃度長(zhǎng)期偏高）會(huì)帶來(lái)明顯的不良反應(yīng)，尤其是慢性腎毒性，表現(xiàn)為慢性移植腎功能減退。因此無(wú)CNI免疫抑制維持方案得以臨床應(yīng)用，其中最主要的是mTORi+MPA+糖皮質(zhì)激素方案，特殊情況下也有單用mTORi或MPA與糖皮質(zhì)激素組合。 CNI轉(zhuǎn)換為SRL治療所需的SRL的目標(biāo)濃度： ?。?）早期轉(zhuǎn)換為SRL+MPA+糖皮質(zhì)激素（CNI慢撤除或直接撤除），SRL血藥谷濃度控制在4～10 ng/mL； （2）晚期轉(zhuǎn)換為SRL+MPA+糖皮質(zhì)激素（CNI慢撤除或直接撤除）方案，將SRL血藥谷濃度控制在4～8 ng/mL。 CNI轉(zhuǎn)換為SRL治療的用法用量： （1）SRL由于其半衰期長(zhǎng)，通常采用每日頓服的給藥方案，可固定飯前或飯后服藥。 （2）SRL說(shuō)明書(shū)中給藥方法為負(fù)荷劑量6 mg，維持劑量2 mg，每日1次，因給予負(fù)荷劑量有利于快速達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度（3～4 d），否則需要7～14 d。臨床應(yīng)用時(shí)需注意給予負(fù)荷劑量可能造成血藥濃度過(guò)高，引起與血藥濃度相關(guān)不良反應(yīng)，可根據(jù)受者的免疫情況、是否合并應(yīng)用CNI類(lèi)藥物等，考慮是否給予負(fù)荷劑量及具體應(yīng)用劑量。 雖然無(wú)CNI免疫維持治療方案可以改善因CNI長(zhǎng)期服用導(dǎo)致的移植腎功能損傷，但以下問(wèn)題應(yīng)引起關(guān)注： ?。?）安全性問(wèn)題，免疫抑制不足可能導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率增加。 ?。?）耐受性問(wèn)題，mTORi與MPA類(lèi)藥物均有骨髓抑制不良反應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)易導(dǎo)致較多患者不能長(zhǎng)期耐受；單用mTORi或MPA對(duì)藥物的劑量或血藥濃度要求較高，也存在患者長(zhǎng)期服用的耐受性問(wèn)題。 因此，目前無(wú)CNI免疫抑制方案使用并不普遍，尤其是不建議腎移植術(shù)后初始使用。在長(zhǎng)期服用CNI為基礎(chǔ)免疫抑制方案未發(fā)生過(guò)排斥反應(yīng)的低?；颊咧?，如出現(xiàn)血清肌酐慢性升高，且有明確證據(jù)證實(shí)其與CNI腎毒性相關(guān)者，可以考慮轉(zhuǎn)換為無(wú)CNI免疫抑制維持治療方案。 2.3 減量CNI免疫抑制維持方案 由于CNI類(lèi)藥物的腎毒性具有劑量依賴(lài)性，降低CNI用量而不完全撤除可能成為一種較好的選擇，既減輕了慢性腎毒性，又不至于讓免疫抑制強(qiáng)度下降過(guò)多。目前減量CNI免疫抑制方案包括兩類(lèi)：小劑量CNI+mTORi+糖皮質(zhì)激素；小劑量CNI+MPA+糖皮質(zhì)激素。 2.3.1 小劑量CNI+mTORi+糖皮質(zhì)激素 SRL幾乎沒(méi)有腎毒性，且具有獨(dú)特的誘導(dǎo)耐受的免疫學(xué)優(yōu)勢(shì)，其聯(lián)合CNI的理由包括： （1）從藥理機(jī)制上，CNI在T細(xì)胞周期的較早階段（G期到G1期）發(fā)揮阻斷作用，而mTORi在T細(xì)胞增殖周期中G1期向S期發(fā)揮阻斷作用。由于兩者作用在T細(xì)胞激活的不同階段，因而可能具有良好的協(xié)同免疫抑制作用； ?。?）CNI的毒性作用呈劑量相關(guān)性，減量CNI能顯著減少其慢性腎毒性； ?。?）與CNI聯(lián)用時(shí)，mTORi的谷值不必過(guò)高，控制在5～7 ng/mL即可，有利于減輕mTORi的不良反應(yīng)。 2.3.2 小劑量CNI+MPA+糖皮質(zhì)激素 小劑量CNI+MPA+糖皮質(zhì)激素是另一類(lèi)減劑量CNI免疫抑制方案。由于MPA的總體免疫抑制強(qiáng)度可能弱于mTORi，即使患者能夠較好地耐受足量MPA，CNI的劑量也不宜減過(guò)多（一般減30%以?xún)?nèi)）。由于考慮排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，建議這種方案僅用于長(zhǎng)期穩(wěn)定的免疫低?；颊?。 2.4 CNI類(lèi)藥物相互間轉(zhuǎn)換方案 CNI類(lèi)藥物主要包括CsA和FK506，腎移植受者對(duì)兩種藥物的耐受情況往往不同。目前國(guó)內(nèi)外均提倡優(yōu)先選擇FK506，但BMI高、糖尿病或胰島功能異常、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和HCV攜帶的受者可選擇CsA。 CNI類(lèi)藥物之間的轉(zhuǎn)換一般出現(xiàn)在對(duì)已用藥物不耐受或者出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)時(shí)。原因包括：（1）可能因免疫不足而導(dǎo)致血清肌酐升高、高膽紅素血癥、CsA所致多毛、齒齦增生等不良反應(yīng)，將CsA轉(zhuǎn)換為FK506；（2）可能因使用FK506后出現(xiàn)藥物性腎損傷、FK506血藥濃度過(guò)低或服藥量過(guò)大、藥物性糖尿病等不良反應(yīng)時(shí)，將FK506轉(zhuǎn)換為CsA。 轉(zhuǎn)換的方法： CsA轉(zhuǎn)換為FK506時(shí)，轉(zhuǎn)換的劑量按30～50 mg:1 mg，建議采用50 mg:1 mg。反之，F(xiàn)K506轉(zhuǎn)換為CsA也相同。 轉(zhuǎn)換注意事項(xiàng)： 兩種藥物轉(zhuǎn)換時(shí)需要停服1頓（12 h）CNI類(lèi)藥物；然后服用轉(zhuǎn)換后的CNI并于轉(zhuǎn)換后3～7 d復(fù)查轉(zhuǎn)換藥物的血藥濃度，以其盡快達(dá)到CNI目標(biāo)濃度。 3 腎移植急性排斥反應(yīng)沖擊治療方案 腎移植術(shù)后早期發(fā)生急性排斥反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素沖擊療法作為一線治療方案。大部分細(xì)胞介導(dǎo)的急性排斥反應(yīng)對(duì)激素沖擊療法有效。靜脈滴注3～5 d后，改為口服糖皮質(zhì)激素維持。 重度細(xì)胞介導(dǎo)的急性排斥反應(yīng)（Banff分級(jí)≥ⅡA級(jí)）常需要ATG治療, ATG治療同時(shí)給予抗生素，以預(yù)防感染。 急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)對(duì)單純激素沖擊療法或單純ATG治療療效不佳。此時(shí)應(yīng)盡早采用以下方案：（1）清除受者體內(nèi)已有的抗體，包括血漿置換和免疫吸附等；（2）阻斷或延遲抗體介導(dǎo)的初級(jí)和次級(jí)組織損傷作用，包括大劑量靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）等；（3）抑制或清除體內(nèi)抗體的繼續(xù)產(chǎn)生，如應(yīng)用抗B細(xì)胞藥物利妥昔單抗（rituximab）和抗?jié){細(xì)胞活性的蛋白酶體抑制劑硼替佐米（bortezomib）等。 【四、器官移植免疫抑制劑血藥濃度監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范】 免疫抑制劑血藥濃度監(jiān)測(cè)意義重大，其檢測(cè)的數(shù)據(jù)受多種因素影響：（1）受者因素，術(shù)后時(shí)間、狀態(tài)、術(shù)后用藥尤其是增加或降低其他免疫抑制劑；（2）檢測(cè)設(shè)備的性能和檢測(cè)方法；（3）各移植中心檢驗(yàn)質(zhì)控體系。故在分析受者的免疫抑制劑血藥濃度時(shí)應(yīng)綜合考慮。 1 環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測(cè) 1.1 臨床意義 CsA在治療劑量下，其生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異及機(jī)體對(duì)CsA的敏感性和差異性很大，治療過(guò)程中進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)可以降低排斥反應(yīng)和藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高移植器官的存活率。相關(guān)研究表明，移植受者CsA的濃度-時(shí)間AUC是移植物存活和急性排斥反應(yīng)發(fā)生的敏感預(yù)測(cè)因素，而個(gè)體內(nèi)CsA的AUC變異性則是慢性排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)因素之一。 1.2 檢測(cè)方法 準(zhǔn)確的AUC測(cè)定方法，操作復(fù)雜、費(fèi)用昂貴、不便臨床應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，CsA服藥后2 h的血藥峰濃度（C2）與AUC相關(guān)性最大，此時(shí)CsA達(dá)到最高濃度，因此，臨床上主要依靠患者CsA服藥后12 h的血藥谷濃度（C0）和C2來(lái)指導(dǎo)臨床用藥。 CsA血藥濃度檢測(cè)法有酶放大免疫測(cè)定技術(shù)（enzyme-multiplied immunoassay technique, EMIT）、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immune absorbent assay，ELISA）、放射免疫法（radioimmunoassay，RIA）、熒光偏振免疫測(cè)定（fluorescence polarization immunoassay，F(xiàn)PIA）、高效毛細(xì)管電泳（high performance capillary electrophoresis，HPCE）、高效液相色譜技術(shù)（high performance liquid chromatography，HPLC）、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（liquid chromatography tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）等。 EMIT法和FPIA法是目前臨床上采用的主要方法，具有靈敏、快速、自動(dòng)化程度高的優(yōu)點(diǎn)，檢測(cè)過(guò)程在1 h以?xún)?nèi)，當(dāng)測(cè)試完畢后，檢測(cè)儀器可自動(dòng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算待測(cè)樣本的CsA血藥濃度。 HPLC法和LC-MS/MS法檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確，可區(qū)分CsA母藥和代謝產(chǎn)物，但耗時(shí)較長(zhǎng)，操作過(guò)程復(fù)雜，技術(shù)要求高，不能進(jìn)行批量樣品操作，在臨床應(yīng)用上受到限制。 RIA采用放射性核素3H或125I標(biāo)記CsA作為示蹤劑，也具有靈敏度高、精確度高的特點(diǎn)，在具有放射性核素檢測(cè)資質(zhì)的中心，也是可選用的檢測(cè)方法。 1.3 監(jiān)測(cè)頻率 移植術(shù)后短期內(nèi)隔日檢測(cè)，直至達(dá)到目標(biāo)濃度；在更改藥物或受者狀況出現(xiàn)變化可能影響血藥濃度時(shí)，隨時(shí)測(cè)定；出現(xiàn)腎功能下降提示有腎毒性或排斥反應(yīng)時(shí)，隨時(shí)測(cè)定。 1.4 目標(biāo)血藥濃度 移植術(shù)后要監(jiān)測(cè)CsA C0、C2或濃度-時(shí)間AUC。CsA血藥濃度治療窗詳見(jiàn)表 1。  2 他克莫司血藥濃度監(jiān)測(cè) 2.1 臨床意義 FK506是屬于狹窄治療指數(shù)藥物，即藥物的療效、毒性與血藥濃度密切相關(guān)。 2.2 檢測(cè)方法 FK506在血液中絕大部分分布于紅細(xì)胞，血漿藥物濃度與全血藥物濃度不一致，目前使用全血樣本檢測(cè)受者體內(nèi)的血藥濃度。血藥濃度檢測(cè)血樣采集時(shí)間為移植受者次日晨服藥前（谷值），抽取全血1 mL置于乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetra acetic acid，EDTA）抗凝試管中，采用校準(zhǔn)品制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，以此為基礎(chǔ)計(jì)算結(jié)果。 目前臨床常用的血藥濃度監(jiān)測(cè)方法為免疫分析法，因試劑商品化、自動(dòng)化程度高、準(zhǔn)確性和重復(fù)性較好、檢測(cè)速度快、操作方便等特性，在臨床常規(guī)檢測(cè)中得以廣泛應(yīng)用。比較常用的幾種免疫分析方法：化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法（chemiluminescence microparticle immunoassay, CMIA）和EMIT法有自動(dòng)化程度高、操作簡(jiǎn)單、測(cè)試速度快（1 h）、所需樣品量較少的特點(diǎn)，臨床應(yīng)用較成熟，均是國(guó)內(nèi)廣泛使用的檢測(cè)方法。 受者的個(gè)別情況會(huì)干擾FK506濃度測(cè)定結(jié)果，應(yīng)注意分析：以CMIA法為例，當(dāng)總膽紅素（total bilirubin，TB）＞ 684 μmol/L、甘油三酯＞ 20.8 mmol/L或尿酸＞ 2 380 μmol/L時(shí)，實(shí)際結(jié)果＜ 測(cè)定值12%；如有膽汁淤積時(shí)，實(shí)際結(jié)果 ＜ 測(cè)定值；經(jīng)小鼠單抗治療的受者，血中可能產(chǎn)生了抗鼠抗體，會(huì)影響測(cè)定結(jié)果。 2.3 目標(biāo)血藥濃度 詳見(jiàn)表 2。對(duì)于有新生抗供體特異性抗體（de novodonor specific antibody，dnDSA）陽(yáng)性且腎功能穩(wěn)定的腎移植受者，建議維持FK506血藥濃度 ＞ 6 ng/mL。  3 霉酚酸類(lèi)衍生物血藥濃度監(jiān)測(cè) 3.1 臨床意義 MPA類(lèi)藥物包括MMF和EC-MPS。兩者進(jìn)入體內(nèi)后，雖吸收時(shí)間及效率不同，在體內(nèi)的有效成分均是MPA。MPA在人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大，對(duì)服用MPA的移植受者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，可防止或減少藥物的毒性及不良反應(yīng)，延長(zhǎng)移植物存活期。98%的MPA與血漿蛋白結(jié)合，送檢樣本最好是EDTA抗凝管全血。 MMF的監(jiān)測(cè)時(shí)間為次日清晨服藥前30 min（C0谷值）、服藥后0.5 h（C0.5）及服藥后2 h（C2）；EC-MPS的監(jiān)測(cè)時(shí)間根據(jù)聯(lián)合服用CNI的不同而異。 3.2 檢測(cè)方法 主要包括EMIT法和LC-MS/MS法。后者操作復(fù)雜、耗時(shí)較長(zhǎng)，因此臨床應(yīng)用較少；EMIT法是最常用的方法，可采用商業(yè)化儀器及試劑檢測(cè)，批量操作，快速準(zhǔn)確。 3.3 影響MPA清除的因素 影響因素包括肝、胃腸道和腎組織中葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，MPA的腸肝循環(huán)，MPA的游離部分比例，急、慢性腎功能損傷，其他免疫抑制劑的影響，移植后的時(shí)間及種族因素等。 4 西羅莫司血藥濃度監(jiān)測(cè) 4.1 臨床意義 SRL有效血藥濃度范圍窄，血藥濃度易受藥物影響，因此，臨床要求對(duì)其血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，制訂個(gè)體化治療方案。 4.2 檢測(cè)方法 SRL的血漿蛋白結(jié)合率 ＞ 92%，最好采集全血置于抗凝管內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)，采樣時(shí)間為次日清晨服藥前（谷值）。 檢測(cè)SRL血藥濃度的方法有CMIA法、微粒子免疫測(cè)定（microparticle enzyme immunoassay，MEIA）法、HPLC法和LC-MS/MS法等。 CMIA法和MEIA法是臨床廣泛采取的免疫學(xué)檢測(cè)方法，檢測(cè)速度快、方便快捷。 HPLC法和LC-MS/MS法檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確，但需要時(shí)間長(zhǎng)，操作程序復(fù)雜，不利于臨床開(kāi)展。 4.3 目標(biāo)血藥濃度 SRL聯(lián)合CNI類(lèi)及糖皮質(zhì)激素作為初始治療的血藥谷濃度8～12 ng/mL； 早期轉(zhuǎn)化SRL+MPA+糖皮質(zhì)激素方案是可行的，建議SRL血藥谷濃度4～10 ng/mL； 晚期轉(zhuǎn)換SRL+MPA+糖皮質(zhì)激素方案，SRL血藥谷濃度控制在4～8 ng/mL。 【五、器官移植藥物性肝腎損傷治療技術(shù)規(guī)范】 器官移植受者（尤其是腎移植受者）常聯(lián)合應(yīng)用多種藥物，加之受者自身的遺傳因素、非遺傳因素以及環(huán)境因素等作用，可導(dǎo)致藥物性肝損傷（drug- induced liver injury，DILI）和藥物性腎損傷（drug-induced kidney injury，DKI）。其中，CNI類(lèi)藥物是最主要和最常見(jiàn)的具有腎毒性和肝毒性的免疫抑制劑，除了可直接造成毒性損傷效應(yīng)之外，還可在一定程度上加重移植器官的其他損傷，如缺血-再灌注損傷等。此外，抗生素類(lèi)藥物、降糖調(diào)脂藥物、部分中草藥、抗腫瘤的化療藥物、抗結(jié)核藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥物等均可導(dǎo)致DILI；抗生素類(lèi)藥物、非甾體抗炎藥、造影劑、鉑類(lèi)抗腫瘤藥物、滲透劑、利尿藥、部分中草藥等均可導(dǎo)致DKI。 1 藥物性肝損傷 DILI是指由各類(lèi)處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等誘發(fā)的肝損傷。DILI是最常見(jiàn)的和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，重者可致急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）甚至死亡。 1.1 發(fā)生機(jī)制 藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用。機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)，包括過(guò)敏性（免疫特異質(zhì)）和代謝性（代謝特異質(zhì)）。 1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 當(dāng)ALT、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）及TB等指標(biāo)升高合并或不合并腹腔積液、靜脈曲張等門(mén)靜脈高壓表現(xiàn)時(shí)，可考慮DILI。鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷，此后可自行完全恢復(fù)，為避免不必要的停藥，國(guó)際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)（International Serious Adverse Event Consodium，SAEC）于2011年將DILI的血清生化學(xué)診斷指標(biāo)建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況：（1）ALT升高達(dá)正常上限5倍以上（≥5 ULN）；（2）ALP≥2 ULN，特別伴有5'-核酸酶或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl transferase，γ-GT）升高且排除骨病引起的ALP升高；（3）ALT≥3 ULN且TB≥2 ULN。 1.3 臨床分類(lèi) 按照病程特征分類(lèi)：急性藥物性肝?。ǜ闻K炎癥在6個(gè)月內(nèi)消退）；慢性藥物性肝?。ǎ?6個(gè)月或再次肝損傷）。 按照臨床表現(xiàn)特征分類(lèi)：肝細(xì)胞損傷型（ALT≥3 ULN，且R≥5）；膽汁淤積型（ALP≥2 ULN，且R≤2）；混合型（ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2 ＜ R ＜ 5）。若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱(chēng)為“肝臟生化學(xué)檢查異?！薄=（ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN）。在病程中的不同時(shí)機(jī)計(jì)算R值，有助于更準(zhǔn)確地判斷DILI的臨床類(lèi)型及其演變。 1.4 治療原則 ?。?）及時(shí)停用可疑損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類(lèi)藥物； ?。?）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)； ?。?）根據(jù)DILI的臨床表型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?/span> （4）ALF和亞急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF）等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。 1.5 藥物治療 ?。?）較輕者以選抗炎類(lèi)（如復(fù)方甘草酸單銨）和利膽藥物為主，可加用解毒類(lèi)藥物如還原型谷胱甘肽減輕藥物毒性，促進(jìn)藥物排出；單一藥物無(wú)法控制時(shí)，應(yīng)選用不同機(jī)制的護(hù)肝藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。 ?。?）重癥者須應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC），NAC可清除多種自由基，臨床應(yīng)用越早越好。 ?。?）糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療受益和可能的不良反應(yīng)。 ?。?）如肝損傷仍無(wú)法緩解，可以調(diào)整免疫抑制方案。 ?。?）存在膽汁淤積的DILI，可選用熊脫氧膽酸，抗炎類(lèi)護(hù)肝藥物因具有類(lèi)似糖皮質(zhì)激素的非特異性抗炎作用，也可用于藥物引起的膽汁淤積，尤其是對(duì)于伴有明顯炎癥的患者有較好的療效。對(duì)于急性淤積性肝病，糖皮質(zhì)激素對(duì)部分患者有較好療效。開(kāi)始可用潑尼松每日30～40 mg，黃疸明顯消退后可逐漸減量。使用1周后如膽汁淤積無(wú)下降趨勢(shì)或上升時(shí)應(yīng)立即停藥。 2 藥物性腎損傷 DKI是指由于藥物治療導(dǎo)致新出現(xiàn)的腎損傷或現(xiàn)有腎損傷加重。 2.1 發(fā)生機(jī)制 ?。?）劑量依賴(lài)直接腎藥物毒性； （2）免疫反應(yīng)相關(guān)非劑量依賴(lài)腎藥物毒性； ?。?）藥物引起腎血流量減少和電解質(zhì)紊亂等導(dǎo)致間接腎毒性； （4）低溶解度藥物結(jié)晶小管內(nèi)沉淀導(dǎo)致尿路梗阻； ?。?）腎功能減退、低蛋白血癥等誘發(fā)因素加重藥物性腎損傷。 2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ?。?）可疑藥物給藥后新出現(xiàn)的腎損傷；（2）排除所有其他原因，停用可疑藥物后腎損傷改善或終止進(jìn)展。 2.3 治療原則 根據(jù)DKI發(fā)病機(jī)制及時(shí)治療對(duì)腎功能恢復(fù)非常重要?；A(chǔ)治療是停用可疑藥物。如果停用可疑藥物后仍存在腎功能障礙，可以考慮使用類(lèi)固醇類(lèi)藥物。 2.4 免疫抑制劑相關(guān)性腎損傷的防治措施 2.4.1 定期血藥濃度監(jiān)測(cè) 2016年日本藥物相關(guān)性腎損傷臨床實(shí)踐指南提出，應(yīng)定期對(duì)CNI類(lèi)藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，預(yù)防藥物急性毒性所致近端腎小管損傷，同時(shí)預(yù)防慢性毒性所致微血管病變和間質(zhì)病變。必要時(shí)經(jīng)腎活檢組織學(xué)評(píng)估長(zhǎng)期使用CNI所致的潛在腎毒性。 2.4.2 保護(hù)腎功能原則 改善微循環(huán)、擴(kuò)張腎血管、保證腎臟灌注、適當(dāng)利尿。 2.4.3 調(diào)整免疫抑制方案 ?。?）將CsA改為FK506治療：兩藥雖同屬CNI，但有研究認(rèn)為，CsA可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β1過(guò)度表達(dá)，從而引起慢性移植腎腎病，而FK506則沒(méi)有這種作用。因此，將CsA替換為FK506進(jìn)行免疫抑制治療，可減輕或延緩腎功能損傷。 ?。?）加用mTORi進(jìn)行治療：mTORi是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，是參與細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號(hào)通路的重要物質(zhì)，影響細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、代謝、自噬和血管生成等諸多重要過(guò)程。多項(xiàng)研究均證明由CNI轉(zhuǎn)換為mTORi可以改善移植腎功能。 執(zhí)筆作者：田普訓(xùn) 敖建華 李寧 石炳毅 主審專(zhuān)家：石炳毅 審稿專(zhuān)家： 敖建華 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 蔡 明 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心 陳 剛 華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 陳 正 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 陳靜瑜 無(wú)錫市人民醫(yī)院 陳忠華 華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 豐貴文 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 付紹杰 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 傅耀文 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 宮念樵 華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 郭 暉 華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 黃 潔 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 黃赤兵 陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 霍 楓 中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 鞠衛(wèi)強(qiáng) 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 巨春蓉 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 李 寧 山西省第二人民醫(yī)院 李新長(zhǎng) 江西省人民醫(yī)院 林 濤 四川大學(xué)華西醫(yī)院 劉 龍 中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 馬麟麟 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 門(mén)同義 山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院 明長(zhǎng)生 華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 彭龍開(kāi) 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 齊海智 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 曲青山 鄭州人民醫(yī)院 石炳毅 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心 眭維國(guó) 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二四醫(yī)院 孫啟全 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 孫煦勇 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院 田普訓(xùn) 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 王 鋼 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 王 莉 四川大學(xué)華西醫(yī)院 王 毅 南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院 王洪偉 山東大學(xué)第二醫(yī)院 王彥峰 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 王長(zhǎng)希 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 吳建永 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 武小桐 山西省第二人民醫(yī)院 薛武軍 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 張偉杰 華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 張小東 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 趙 明 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 鄭 瑾 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 周江橋 武漢大學(xué)人民醫(yī)院 致謝： 全國(guó)31家腎移植中心在“腎移植免疫抑制劑方案與劑量調(diào)查問(wèn)卷”中給予大力支持與幫助, 特此感謝! |
|
|
