在一項(xiàng)使用酵母細(xì)胞和癌癥細(xì)胞系的研究中，約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們報(bào)告說，他們發(fā)現(xiàn)在擁有額外染色體組的癌細(xì)胞中存在一個(gè)潛在的弱點(diǎn)。染色體組是攜帶遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)。研究人員表示這種脆弱性根源于癌細(xì)胞的一個(gè)共同特征--細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)濃度高--這使它們看起來臃腫不堪，而且可能成為癌癥治療的新靶點(diǎn)，相關(guān)研究成果發(fā)表在《Nature》上，題為'Hypo-osmotic-like stress underlies general cellular defects of aneuploidy'。

'科學(xué)家們正在思考更多關(guān)于針對(duì)癌細(xì)胞的生物物理性質(zhì)使他們自毀的策略，'著名細(xì)胞生物學(xué)、約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)教授、約翰霍普金斯大學(xué)化學(xué)和生物分子工程學(xué)的懷廷工程學(xué)院教授Rong Li博士說道。她示進(jìn)一步的研究計(jì)劃是在動(dòng)物和人類癌細(xì)胞中證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。

圖片來源：Nature

這項(xiàng)新的實(shí)驗(yàn)主要關(guān)注的是染色體數(shù)目異常（非整倍體）。例如，正常的人類細(xì)胞有數(shù)量平衡的染色體：46條染色體或23對(duì)不同的染色體。染色體拷貝數(shù)多或少的細(xì)胞稱為非整倍體。Li說：'非整倍體是癌癥的首要特征。90%以上的實(shí)體腫瘤類型都存在非整倍體。當(dāng)細(xì)胞獲得染色體時(shí)，它們還會(huì)獲得一組額外的基因，這些基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)比細(xì)胞正常產(chǎn)生的蛋白質(zhì)要多。這種過剩會(huì)賦予細(xì)胞正常情況下不具備的生長能力，有時(shí)會(huì)讓細(xì)胞過度生長，發(fā)展成腫瘤。'

由于非整倍體細(xì)胞具蛋白質(zhì)產(chǎn)生異常，它們有太多的自由漂浮的蛋白質(zhì)沒有組織成一個(gè)復(fù)合體。這增加了細(xì)胞內(nèi)外的濃度差。為了補(bǔ)償濃度的增加，細(xì)胞會(huì)吸水，這種現(xiàn)象會(huì)導(dǎo)致低滲透壓力。

'非整倍體細(xì)胞往往比染色體數(shù)目平衡的細(xì)胞更大、更腫脹，'Li說道

李是約翰霍普金斯Kimmel癌癥中心的一名成員，她說她和她的團(tuán)隊(duì)開始研究非整倍體癌細(xì)胞是否有一個(gè)共同的致命弱點(diǎn)，這將成為癌癥治療的一個(gè)強(qiáng)有力的戰(zhàn)略目標(biāo)。

Li和她的同事們，包括第一作者和約翰霍普金斯大學(xué)博士后Hung-Ji Tsai博士，花了近五年的時(shí)間完成了這項(xiàng)研究。在有壓力的環(huán)境中，例如那些溫度較低或營養(yǎng)不足的環(huán)境中，酵母細(xì)胞通過改變?nèi)旧w的數(shù)量來適應(yīng)，這使得它們能夠更好地生存，因?yàn)楦鞣N蛋白質(zhì)的相對(duì)數(shù)量發(fā)生了變化。

Li和Tsai研究了數(shù)千個(gè)非整倍酵母細(xì)胞與正常細(xì)胞的基因表達(dá)水平。具體來說，科學(xué)家們尋找了非整倍體細(xì)胞之間共享的基因表達(dá)變化，盡管它們的染色體拷貝數(shù)不同。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)與正常細(xì)胞相比，非整倍體細(xì)胞中約有4%的基因表達(dá)發(fā)生了改變。

接下來，科學(xué)家們將非整倍體相關(guān)基因表達(dá)與斯坦福大學(xué)(Stanford University)數(shù)據(jù)庫中的信息進(jìn)行了比較，該數(shù)據(jù)庫包含了暴露在不同壓力環(huán)境下的正常酵母細(xì)胞中基因表達(dá)的變化。他們發(fā)現(xiàn)非整倍體細(xì)胞和正常細(xì)胞在低滲透脅迫下都具有一定的基因表達(dá)特征。它們也有腫脹的問題，影響它們將細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)內(nèi)在化的能力，而細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)營養(yǎng)的攝取。

Li的團(tuán)隊(duì)繼續(xù)研究，探索是否能利用非整倍體細(xì)胞的脆弱性來適當(dāng)控制營養(yǎng)物質(zhì)的攝入。他們對(duì)酵母基因組進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)了一種分子通路，其中包括兩種名為ART1和Rsp5的蛋白質(zhì)，它們調(diào)節(jié)細(xì)胞吸收葡萄糖和氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)的能力。當(dāng)科學(xué)家使非整倍酵母細(xì)胞中的這些蛋白質(zhì)失活時(shí)，它們?nèi)狈m當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)營養(yǎng)水平，生長能力也較差。人類分子通路的類似物包括一種叫做arrestins和Nedd4的蛋白質(zhì)。

'我們有可能找到一種利用非整倍體癌細(xì)胞的共同弱點(diǎn)來針對(duì)這種或另一種途徑的治療方法。'Li說道。

參考資料：Hung-Ji Tsai et al. Hypo-osmotic-like stress underlies general cellular defects of aneuploidy， Nature (2019). DOI：10.1038/s41586-019-1187-2

Cell：細(xì)胞治療領(lǐng)域觀察者