往期精選
草在結(jié)它的種子
風(fēng)在搖它的葉子
我們相逢在文字里，不說(shuō)話
就十分美好
我是非著名心內(nèi)科醫(yī)生孔較瘦
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本文是孔較瘦發(fā)布的第204篇原創(chuàng)文章 歡迎轉(zhuǎn)發(fā)，歡迎留言交流 關(guān)注孔較瘦，非常有搞頭 一 雖然在中國(guó)古代醫(yī)學(xué)典籍中，很早就有關(guān)于「心絞痛」的記載，但在西方醫(yī)學(xué)的視野中，多認(rèn)為「心絞痛」癥候群，最早是被英國(guó)醫(yī)師William Heberden于1772年首先描述的。 與之同時(shí)代的法國(guó)醫(yī)生及化學(xué)家Fran?ois Poulletier，在1784年第一次從膽結(jié)石中分離出膽固醇，當(dāng)時(shí)沒(méi)有人知道這種物質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系，更沒(méi)有將其與「心絞痛」聯(lián)系起來(lái)。 與我們見(jiàn)到的牛頓等許多英國(guó)名人相似，William Heberden也有一頭性感的卷毛假發(fā)（左），而法國(guó)科學(xué)家Fran?ois Poulletier發(fā)型明顯稍遜一籌 1799年CH Parry在尸體解剖時(shí)，發(fā)現(xiàn)死者冠狀動(dòng)脈內(nèi)有一些沙礫狀的物質(zhì)、血管硬化、骨化，并聲稱是引起心絞痛暈厥的主要原因。囿于科技的局限性，在那之后的兩百余年中，人們關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的認(rèn)識(shí)始終止步不前，甚至是錯(cuò)漏百出。 病理學(xué)的進(jìn)展及病理學(xué)家的努力，在動(dòng)脈粥樣硬化研究的早期階段，起到了至關(guān)重要的作用。例如，1904年，德國(guó)萊比錫病理學(xué)家Marchand正式提出「atherosclerosis」這一概念；1913年俄國(guó)病理學(xué)家Nikolai Anitschkow使用富含膽固醇的葵花油喂養(yǎng)兔（139天內(nèi)喂食家兔82.7g），成功誘導(dǎo)出動(dòng)脈粥樣硬化病變。 病理學(xué)家Marchand與Nikolai Anitschkow，看發(fā)型就知道哪個(gè)是俄國(guó)人 無(wú)論大體及顯微鏡下，這種病變的形態(tài)學(xué)特征均與人類動(dòng)脈粥樣硬化病變非常類似。至此，膽固醇與動(dòng)脈硬化的關(guān)系，才逐漸浮出水面；有關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的試驗(yàn)研究，正式發(fā)端。 二 其實(shí)，膽固醇及動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)研究，一直以來(lái)都是醫(yī)學(xué)中經(jīng)久不衰的前言和熱點(diǎn)。截止今日，已經(jīng)有12項(xiàng)諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C給了與之相關(guān)的學(xué)者。 1985年Michael S. Brown和Joseph L. Goldstein因研究并詳述了LDL-C受體在膽固醇代謝和調(diào)控中的關(guān)鍵作用，獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這一研究打開(kāi)了我們理解膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的一扇大門(mén)。 1985年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者M(jìn)ichael S. Brown和 Joseph L. Goldstein 人們通過(guò)LDL-C受體，不僅可以理解膽固醇代謝的途徑，同時(shí)也掌握了家族性高膽固醇血癥的機(jī)制所在。除此以外，對(duì)LDL-C受體特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，也啟發(fā)了降膽固醇相關(guān)藥物的研制，如近幾年橫空出世的PCSK9抑制劑，就是通過(guò)抑制循環(huán)中的PCSK9，減少LDL-C受體的分解，實(shí)現(xiàn)大幅度降低膽固醇之目的。PCSK9及其與LDL-C受體關(guān)系的發(fā)現(xiàn)，也因此成為當(dāng)代轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的典范。 1992年Jane L. Breslow和他的同事們?cè)谂咛ジ渭?xì)胞中通過(guò)同源重組的方法創(chuàng)建了apoE基因敲除小鼠模型。這是第一個(gè)具有與人類相似的動(dòng)脈粥樣硬化病變的動(dòng)物模型。喂飼普通飼料血漿膽固醇水平即可高達(dá)400~600mg/dl。小鼠5~6周齡單核細(xì)胞在血管內(nèi)皮上粘附，10周后可見(jiàn)脂質(zhì)條紋，20周后即可出現(xiàn)纖維斑塊，若時(shí)間較長(zhǎng)還可見(jiàn)到成熟薄纖維帽、大壞死脂核的斑塊，甚至出現(xiàn)鈣化斑塊。 如果說(shuō)，LDL-C受體的發(fā)現(xiàn)，是從膽固醇代謝的機(jī)制方面，點(diǎn)醒了研究者；那么這一小鼠模型的建立，實(shí)則是為動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)研究，提高工了試驗(yàn)工具。與之相關(guān)的研究，也開(kāi)始突飛猛進(jìn)。 NO-鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（guanylate cyclase, GC）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑-cGMP生成增加，激活蛋白激酶G(PKG) 磷酸化靶蛋白發(fā)揮生物學(xué)作用；這是我們?cè)谏锘瘜W(xué)教材中，最熟悉的橋段之一。然而這一機(jī)制的發(fā)現(xiàn)史并不久，還曾榮獲過(guò)1998年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，是關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化研究走向分子生物學(xué)的旗幟之一。 三 經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的歷程，當(dāng)前動(dòng)脈粥樣硬化的研究，已形成三大學(xué)說(shuō)：血栓形成學(xué)說(shuō)、脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)。 血栓形成學(xué)說(shuō)，于1841年由Carl Von Rokitansky提出。他認(rèn)為動(dòng)脈壁內(nèi)層的沉積物，是源于纖維素和其他的血液成分，而不是化膿的結(jié)果。后來(lái)，由纖維素和其它血液中的蛋白質(zhì)變性產(chǎn)生了粥瘤，最后這些沉積物被一種包含有膽固醇結(jié)晶和脂質(zhì)顆粒的果肉樣物質(zhì)所修飾。1981年James T Willerson提出了更為完整的動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成機(jī)制。 血栓學(xué)說(shuō)創(chuàng)始人Carl Von Rokitansky與James T Willerson 動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)，是由德國(guó)病理學(xué)家Virchow于1863年所提出。這一理論認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化病變主要是因血漿脂質(zhì)水平增高所引起，但具體是哪種血脂成分，當(dāng)時(shí)人們并不清楚。 1889年, Lehzen和Knauss 報(bào)道宣稱，一名男童3歲起便出現(xiàn)皮膚黃瘤，又在11歲突然死亡，其尸檢發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈大量黃瘤樣物質(zhì)沉積，并認(rèn)為這種黃色脂類物質(zhì)為甘油三酯。這些認(rèn)識(shí)雖然有失偏頗，卻提供了血脂與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的證據(jù)。 如前所述，俄國(guó)病理學(xué)家Nikolai Anitschkow早在1913年就成功復(fù)制出了膽固醇所致動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物模型。但遺憾的是，作為動(dòng)脈粥樣硬化的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物，Nikolai Anitschkow的研究結(jié)果并沒(méi)有受到人們的重視，他也沒(méi)有采取行動(dòng)做進(jìn)一步的研究。 關(guān)于膽固醇在人類動(dòng)脈粥樣硬化中的作用的機(jī)制研究，在20世紀(jì)40年代才真正開(kāi)始，因?yàn)橹叭藗兤毡檎J(rèn)為斑塊是衰老的必然后果，無(wú)法預(yù)防。經(jīng)過(guò)百余年的發(fā)展，膽固醇理論已成為動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的研究的核心理論之一。 炎癥學(xué)說(shuō)最早也可以追溯到Virchow，他不僅是脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)的創(chuàng)始人，也在1856年指出動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈內(nèi)膜的一種炎癥反應(yīng)。1999年，R.Ross綜合論述了炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用，使動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥理論得到普遍接受。但是動(dòng)脈粥樣硬化病變不同于普通炎癥，是以動(dòng)脈內(nèi)膜局部修飾的低密度脂蛋白沉積和內(nèi)皮細(xì)胞激活為前提而發(fā)生的動(dòng)脈炎癥。 炎癥學(xué)說(shuō)創(chuàng)始人Virchow與Virchow 這一學(xué)說(shuō)，也是目前各類藥物研究中，重要的觀察點(diǎn)之一。如他汀和PCSK9抑制劑，都提示在降低膽固醇之外，還有一定的抗炎作用。但這一作用于調(diào)脂相比，似乎并沒(méi)有成為主流。 四 除此之外，關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的學(xué)說(shuō)，還包括單克隆學(xué)說(shuō)、損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)、 氧化學(xué)說(shuō)、同型半胱氨酸學(xué)說(shuō)、精氨酸學(xué)說(shuō)、剪切應(yīng)力學(xué)說(shuō)等。雖然這些學(xué)說(shuō)看上去眾說(shuō)紛紜，百家爭(zhēng)鳴，一派繁榮之相。但關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的病因?qū)W方面，人們至今未能確定始動(dòng)病因。 1961年William Kannel在Framingham研究中首次提出危險(xiǎn)因素的概念，大面積的人群調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)了眾多危險(xiǎn)因素，1983年已報(bào)道246種。目前確認(rèn)的危險(xiǎn)因素還在不斷增加，現(xiàn)分為三類共達(dá)三百余種。 越發(fā)增多的理論工程，讓動(dòng)脈粥樣硬化病理生理學(xué)研究陷入困境。其中，脫離臨床和人體是致命的弊端。由于國(guó)內(nèi)尸檢率過(guò)低，人體材料的研究受到很大限制，新鮮人體標(biāo)本又很匱乏。這種現(xiàn)狀使得近五年國(guó)內(nèi)用人體材料進(jìn)行介入治療后的病理學(xué)研究幾乎為空白。 同時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化疾病的研究多數(shù)脫離斑塊，一味追求實(shí)驗(yàn)速度。動(dòng)脈粥樣硬化是病理學(xué)概念，離開(kāi)斑塊，什么結(jié)果都缺乏說(shuō)服力。在實(shí)驗(yàn)室中，人們把幾十年的病理過(guò)程企圖幾十天、甚至十天內(nèi)完成，不可能反映體內(nèi)真實(shí)情況。當(dāng)然，也有部分研究，目標(biāo)模糊，一味追求NO.1，一味追求分子水平，忽視了真正的臨床意義。 正如本文開(kāi)始所言，「心絞痛」癥候群在我國(guó)古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中早就記載。但實(shí)際上其背后的機(jī)制研究，卻是伴隨著工業(yè)革命、伴隨著醫(yī)學(xué)、化學(xué)的進(jìn)步而逐漸浮出水面的。我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)想要在其中占據(jù)一席之地，勢(shì)必要接受這一游戲法則，并按照循證醫(yī)學(xué)的要求開(kāi)展臨床研究，借助現(xiàn)代分子生物學(xué)手段，研究其作用機(jī)制。 例如，張運(yùn)院士通過(guò)對(duì)中成藥通心絡(luò)的深入研究，在基礎(chǔ)與臨床研究領(lǐng)域均取得一系列研究成果，相關(guān)研究在《美國(guó)生理學(xué)雜志》、《歐洲心臟病學(xué)雜志》、《科學(xué)報(bào)告》等期刊發(fā)表。這些研究從基礎(chǔ)與臨床的角度，證實(shí)了傳統(tǒng)中醫(yī)藥在動(dòng)脈粥樣硬化疾病防治中的重要地位，在國(guó)際舞臺(tái)上發(fā)出了自己的聲音。此類研究思路值得所有從事傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的人借鑒。正因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化研究的病理生理學(xué)已經(jīng)陷入困境，這是我們的挑戰(zhàn)，也是我們的機(jī)遇所在。 國(guó)際舞臺(tái)上的中國(guó)聲音 雖然關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的研究，國(guó)人聲音仍然不夠強(qiáng)大，但相信只要找準(zhǔn)研究方向，破除思維偏見(jiàn)、破除思維定勢(shì)，用好研究方法，向上走，即便一小步，也會(huì)有新高度。 往期精選
草在結(jié)它的種子 風(fēng)在搖它的葉子 我們相逢在文字里，不說(shuō)話 就十分美好 我是非著名心內(nèi)科醫(yī)生孔較瘦 歡迎您關(guān)注我的微信公眾號(hào) |
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